Influenza stellt nach wie vor ein ernstzunehmendes globales Gesundheitsproblem dar, da sie jährlich 3–5 Millionen Fälle schwerer Erkrankungen und rund eine halbe Million Todesfälle verursacht. Die derzeitigen Influenza-Impfstoffe richten sich in erster Linie gegen die hochva-riablen Oberflächenproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) des Influenza-A-Virus (IAV). Aufgrund des fortlaufenden antigenen Drifts und Shifts ist die Wirksamkeit aktuel-ler Impfstoffe jedoch inkonsistent, und es sind jährliche Neuformulierungen erforderlich, was zu erheblichen logistischen und finanziellen Aufwendungen führt. Eine vielversprechende Al-ternative besteht darin, hochkonservierte, interne Virusproteine ins Visier zu nehmen, um ei-nen universellen Influenza-Impfstoff zu entwickeln, der gegen unterschiedliche IAV-Stämme einen breiteren Schutz bietet. Die ersten beiden Manuskripte dieser Arbeit untersuchen den Einsatz von Poly(Laktid-co-Glykolid) Mikrosphären (PLGA-MS), welche konservierte Peptide oder Proteine des IAV zu-sammen mit immunstimulatorischen Adjuvantien enthalten, als T-Zell-Impfstrategie. In Manu-skript I wurden zwei Peptide des IAV-Matrixproteins 1 (M1) und des Polymeraseproteins (PA) untersucht, die in verschiedenen IAV-Stämmen hochkonserviert sind. Konkret entwickelten wir einen T-Zell-gerichteten Impfstoff, der die HLA-A0201-restringierten Peptide M158–66 und PA46–54 zusammen mit dem TLR3/RIG-I-Liganden Riboxxim verkapselt, und bewerteten des-sen Wirksamkeit in HLA-A0201-exprimierenden AAD-Mäusen. Mithilfe eines heterologen Prime-Boost-Schemas, bestehend aus einer subkutanen Prime- und einer intranasalen Boost-Immunisierung, beobachteten wir eine starke und langanhaltende mukosale T-Zell-Reaktion in der Lunge, die Mäuse gegen letale IAV-Infektionen mit antigenisch unterschiedlichen Stämmen schützte. Allerdings zeigte sich, dass dieser Impfansatz eine nur geringe Langzeit-protektion gegen IAV-Infektionen bot. In Manuskript II verglichen wir die Wirksamkeit ver-schiedener PLGA-MS-Vakzinierungsstrategien, bei denen entweder das „full length“ IAV-Nukleoprotein (NP) oder das Peptid NP366–374, jeweils in Kombination mit dem Adjuvans Ri-boxxim, eingesetzt wurde. Unter Verwendung desselben heterologen Immunisierungsansat-zes induzierten sowohl die Peptid- als auch die Protein-Impfung robuste mukosale T-Zell-Antworten in der Lunge und boten Schutz vor einer letalen IAV-Infektion mit antigenisch un-terschiedlichen Stämmen. Die Vakzinierung mit dem „full-length“ NP führte allerdings zu einer länger anhaltenden Protektion und reduzierte die Krankheitssymptome effektiver als die Pep-tid-Vakzinierung. Das Immunproteasom (IP) ist eine spezialisierte Form des 26S-Proteasoms, bei der die kata-lytischen Untereinheiten β1c, β2c und β5c des Standardproteasoms durch LMP2, MECL-1 und LMP7 ersetzt sind. Das IP wird konstitutiv in hämatopoetischen Zellen exprimiert, in nicht-hämatopoetischen Zellen lässt sich seine Expression durch IFN-γ induzieren. Es spielt eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Immunfunktionen, darunter bei der Generierung von MHC-Klasse-I-Liganden, der Zytokinproduktion und der T-Helfer-Zell-Differenzierung. Die selektive Hemmung des IP hat sich in präklinischen Tiermodellen mehrerer autoimmuner Erkrankungen als therapeutisch wirksam erwiesen. In Manuskript III setzten wir ONX 0914, einen selektiven Inhibitor von LMP7/LMP2, ein, um die Auswirkungen der IP-Inhibition auf B‑Zellen und die Antikörperproduktion zu untersuchen. Wir stellten deutliche Effekte einer IP-Inhibition auf eine humane B-Zell-Lymphom-Zelllinie sowie auf primäre murine B- und Plas-mazellen in vitro fest, darunter ausgeprägter Proteinstress, erhöhte Apoptose, verringerte An-tikörpersekretion und beeinträchtigten Immunoglobulin-Klassenwechsel. Im Gegensatz dazu zeigte die IP-Inhibition in vivo nach Infektion oder Impfung von Mäusen keine signifikanten Auswirkungen auf Antikörperantworten oder B-Zell-Populationen, was auf mögliche kompen-satorische Mechanismen in vivo hindeutet. Dieses Ergebnis unterstreicht das Potenzial IP-gerichteter Therapien in autoimmunen Erkrankungen, ohne dabei die Wirksamkeit von Impf-stoffen zu beeinträchtigen. In der modernen Gesellschaft ist Stress allgegenwärtig. Während akute Stressreaktionen wichtige physiologische Anpassungen darstellen, die den Körper auf potenziell bedrohliche Situationen vorbereiten, kann chronischer oder wiederholter Stress über längere Zeiträume hinweg sowohl die körperliche als auch die psychische Gesundheit beeinträchtigen. Die phy-siologische Stressantwort wird in erster Linie durch die Freisetzung der Katecholamine Norad-renalin und Adrenalin über die sympathisch-adrenomedulläre (SAM) Achse, sowie durch Glu-kokortikoide über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HPA)-Achse vermit-telt. Bei chronischem Stress können diese Systeme dysreguliert werden, was zahlreiche ge-sundheitliche Probleme nach sich ziehen kann – von psychischen Störungen bis hin zu physi-schen Erkrankungen. In Manuskript IV wurde ein Paradigma zur Übertragung von sozialem Stress in Mausgruppen etabliert, das auf einem Fixierungs-Stressmodell beruht, um zu unter-suchen, wie sich Stress in einer sozialen Gruppe auf weitere Individuen überträgt. Wir stellten fest, dass diese Stressübertragung die HPA-Achse in Mäusen aktiviert, die indirekt gestresst werden, und sich auf Angstverhalten und Immunfunktionen auswirkt. Mäuse, die indirektem Stress ausgesetzt waren, wiesen vergrößerte Nebennieren, erhöhte Kortikosteron-Plasmaspiegel und ein angstähnliches Verhalten im „Light-Dark-Box“ Test auf. Bemerkens-werterweise waren weibliche Mäuse anfälliger für diese Form der Stressübertragung. Obwohl die Stressübertragung die angeborene Immunaktivität verstärkte, zeigte sich keine Beeinflus-sung der adaptiven Immunantwort nach Vakzinierung mit einem auf PLGA-Partikeln basie-renden Impfstoff. Im Gegensatz dazu minderte direkter Stress die Immunantworten deutlich und reduzierte die Wirksamkeit einer Immuntherapie in einem Mausmodell für Melanome. Insgesamt beschreibt diese Dissertation die Entwicklung und präklinische Untersuchung ver-schiedener Impfansätze gegen das IAV, wobei die Vorteile der Fokussierung auf konservierte IAV-Proteine aufgezeigt und die Grenzen rein T-Zell-basierter Impfungen diskutiert werden. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen der IP-Inhibition auf B-Zellen untersucht und deutli-che Effekte auf Proteinstress und das Zellüberleben in vitro festgestellt, ohne allerdings die in vivo-Antikörperantworten signifikant zu beeinflussen. Schließlich wurde die Übertragung von Stress in sozialen Mausgruppen beleuchtet, dabei konnte gezeigt werden, dass sekundärer Stress eine physiologische Stressreaktion auslöst, die angeborene Immunantwort moduliert und ein angstähnliches Verhalten hervorruft.