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Role of cellular and molecular factors involved in the K/BxN sera induced arthritis

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Prüfsumme: MD5:c825e001ac1aff2260422979d84ca8d5

RAJASEKARAN, Narendiran, 2005. Role of cellular and molecular factors involved in the K/BxN sera induced arthritis [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz

@phdthesis{Rajasekaran2005cellu-7987, title={Role of cellular and molecular factors involved in the K/BxN sera induced arthritis}, year={2005}, author={Rajasekaran, Narendiran}, address={Konstanz}, school={Universität Konstanz} }

2005 Rajasekaran, Narendiran Role of cellular and molecular factors involved in the K/BxN sera induced arthritis Rajasekaran, Narendiran 2011-03-24T17:39:04Z Das K/BxN Serum-induzierte Arthritis Modell ist ein einzigartiges Modell um Gelenkentzündungen, welche unabhängig von den für die Autoantikörper-Produktion notwendigen autoimmunen Mechanismen entstehen, zu studieren. Intraperitoneale Injektionen von Seren von an Arthritis erkrankten K/BxN Mäusen enthalten anti-Glukose-6-Phosphat Isomerase (GPI) Antikörper und induzieren Arthritis in Mausstämmen, wie z.B. Balb/c oder C57/Bl6, die empfänglich für diese Erkrankung sind. Die Erkrankung ist T- und B- Zell unabhängig. In dieser Dissertation wurden die zellulären und molekularen Akteure in den entzündlichen Prozessen des K/BxN Serum-induzierten Arthritis Modells untersucht.<br />Es konnte gezeigt werden, dass Neutrophile und Mastzellen essentiell für die Initiation der Krankheit in diesem Arthritis Modell sind. Desweiteren schützt die periphere Depletion von Makrophagen mittels liposomalem Chlodronat Mäuse vollständig vor einer Erkrankung. Die im Blut befindlichen Monozyten exprimieren Fcγ Rezeptoren und werden durch Immunkomplexe aktiviert. Während der initialen Phase der Erkrankung findet man - im Gegensatz zur unreifen Ly6Chi Monozyten Subpopulation - erhöhte Mengen der reifen Ly6Clow Monozyten. Die Behandlung mit liposomalem Chlodronat, die die Mäuse vor Ausbruch der Erkrankung an Arthritis schützt, depletierte das Blut von der Ly6Clow Monozyten Subpopulation, während die Ly6Chi Subpopulation unbetroffen davon war. Eine vergleichbare Behandlung mit liposomalem Chlodronat, die jedoch nach Krankheitsbeginn erfolgte, schützte die Mäuse hingegen nicht. Diese Daten deuten auf eine mögliche Rolle der Ly6Clow Subpopulation in der Initiation der Entzündung hin. Auf der anderen Seite scheinen die Ly6Chi Monozyten in der chronischen Phase der Erkrankung involviert zu sein. Weiterhin wurde die Rolle des Wiskott Aldrich Syndrome Proteins (WASP) bei dieser Entzündung untersucht, wobei sich jedoch zeigte, dass WASP hier keine Rolle bei der Migration von Makrophagen und Neutrophilen spielt.<br />Weiterhin wurde ein neues Modell der K/BxN Serum-induzierten Arthritis entwickelt, in dem die Seren direkt in das Kniegelenk injiziert wurden. Dieses Modell ist notwendig, um die Rolle zellulärer and molekularer Mediatoren in den Gelenken, unabhängig von systemischen Faktoren, zu untersuchen und kann von nun an zur Untersuchung der Pathogenese der Arthritis im Gelenk verwendet werden. Desweiteren wurde untersucht, welche Rolle der STAT1 Transkriptionsfaktor bei Arthritis spielt. Ziel war es, den Effekt von IFN-γ und anderen Zytokinen, die ihre Wirkung durch den JAK/STAT Signaltransduktionsweg erzielen, auf Makrophagen und Fibroblasten im Synovium zu studieren. Eine Erkrankung der Mäuse konnte durch STAT1 Decoy -Oligo-Desoxynukleotide (ODN) nicht verhindert werden, was darauf hindeutet, dass IFN-γ über einen alternativen Weg agiert.<br />Matrix Metalloproteasen (MMP) spielen eine wichtige Rolle bei Gewebezerstörung und umbildung in der Arthritis. Aus diesem Grund wurde die Expression von MMP-9 und MMP-2 im Verlauf der Arthritis-Erkrankung im Fussgelenk von Balb/c Mäusen untersucht. Fussknöchelhomogenate von Mäusen, die an Arthritis erkrankt waren, zeigten mittels Zymogram-Analyse, dass MMP-9 eine erhöhte Expression zu Beginn der Erkrankung aufwies, was auf eine bedeutende Rolle dieser MMP für die Initiation der Krankheit hindeutet. MMP-2 dagegen zeigte keinen deutlichen Aktivitätsanstieg. Ein weiterer Hinweis auf eine Schlüsselrolle von MMP-9 war, dass MMP-9 knock-out Mäuse, die mit K/BxN Seren injiziert worden waren, eine schwächere Ausprägung der Krankheit aufwiesen. Transgene Mäuse, denen die Rezeptoren für Interleukin-12 und Histamin (H1 und H2) fehlten, zeigten keine positive Korrelation in der Pathogenese der Serum-induzierten Arthritis.<br />Bislang konzentrierten sich die Studien der Pathogenese im K/BxN Modell der Arthritis auf Knochen- und Knorpelzerstörung. Die Krankheit wurde nicht im periartikulären Gewebe, beispielsweise Muskeln und Sehnen, studiert. In vorliegender Studie konnten pathologische Veränderungen in periartikulären Geweben dokumentiert werden. Dem entzündlichen Prozess im Synovial-Gewebe scheint eine periosteale Inflammation und endomysiale Infiltration des Muskels voranzugehen. In der chronischen Phase der Erkrankung kommt zusätzliches periosteales Knochenwachstum hinzu. Das Auftreten von Knochenerosion entlang des Periosteums und Entzündungen von Muskeln und Sehnen, sogar vor der synovialen Proliferation bzw. Knochen- und Knorpelzerstörung, weist auf eine mögliche Rolle von GPI Autoantikörpern in der Deregulation des Knochenmetabolismus` hin. Daher kann eine regulatorische Rolle der GPI Autoantikörper angenommen werden, welche die frühe Knochenzerstörung und Sehnenentzündung vermittelt, was eine Infiltration von Immunzellen wie Neutrophilen und Makrophagen beinhaltet und zur vollständigen Zerstörung des Gelenks führt. Es bedarf weiterer Studien mit GPI Antikörpern, um diese Hypothese zu untermauern. eng 2011-03-24T17:39:04Z application/pdf deposit-license Die Rolle von zellulären und molekularen Faktoren bei der serum-induzierten Arthritis

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