Molecular Characteristics of Kidney Cancer

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STEMMER, Kerstin, 2008. Molecular Characteristics of Kidney Cancer [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz

@phdthesis{Stemmer2008Molec-7939, title={Molecular Characteristics of Kidney Cancer}, year={2008}, author={Stemmer, Kerstin}, address={Konstanz}, school={Universität Konstanz} }

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Zur Bestimmung des kanzerogenen Potentials dieser Fremdstoffe sind 2-jährige Kanzerogenesestudien in Nagetieren vom Gesetzgeber vorgeschrieben. Derartige Studien sind jedoch zeitaufwendig und teuer, verursachen einen hohen Tierverbrauch und setzen einen hohen Bedarf an Testsubstanzen voraus. Hinzu kommt, dass die Ergebnisse dieser Langzeit-Studien oft durch unspezifische Hochdosiseffekte, eine altersabhängige Pathologie oder durch nagetierspezifische Effekte verfälscht werden. Umgekehrt vernachlässigen sie den Einfluss zusätzlicher Krebsrisikofaktoren beim Menschen, etwa eine fetthaltige Diät und Fettleibigkeit. Im Rahmen dieser Arbeit sollte daher untersucht werden, ob Nieren-kanzerogene Substanzen bereits in Kurzeit-In-Vivo-Studien durch Microarray-Transkriptomanalysen identifiziert werden können. Des weiteren sollten molekulare Mechanismen bei der Entwicklung von Fremdstoff-induzierten Nierentumoren charakterisiert werden. Schließlich sollten die Einflüsse einer fettreichen Diät sowie erhöhter Fettleibigkeit auf die Nierenkanzerogenese in der Ratte bestimmt werden. Experimenteller Aufbau: I) TSC2(+/+) Wildtyp- sowie TSC2(+/-) Eker Ratten wurden täglich mit den genotoxischen Nierenkanzerogenen Aristolochia Säure (AA), Methylazoxymethanol Azetat (MAMAc), oder dem nicht-genotoxischen Nierenkanzerogen Ochratoxin A (OTA) gavagiert. Nach 1, 3, 7 und 14 Tagen wurden von Nierenkortex-Homogenaten aller behandelten und Kontroll-Tiere Genexpressionsprofile mittels Microarrays erstellt. Paraffinschnitte wurden zur Untersuchung von Histopathologie und Zellproliferation verwendet. II) Eker Ratten wurden mit AA, MAMAc und OTA über 3 und 6 Monate gavagiert und histopathologische Veränderungen und Zellproliferationsraten bestimmt. Parallel hierzu wurde ein Protokoll entwickelt, welches erstmals reproduzierbare und verlässliche Genexpressionsanalysen von mikrodissektierten Nierentubuli ermöglichte. Nach diesem Protokoll wurden Transkriptionsanalysen aus Präneoplasien sowie aus gesunden Nierentubuli AA-, OTA- und Vehikel-behandelter Eker Ratten erstellt. Die zentralen Ergebnisse dieser Genexpressionsanalysen wurden mittels immunhistochemischen Färbungen verifiziert. III) Adverse Effekte auf Nierenpathologie und zelluläre Signalwege wurden in zwei Subpopulationen von Wistar-Ratten mit hoher Sensitivitaet bzw. Resistenz gegenüber nahrungsinduzierter Adipositas nach 11-monatiger Exposition mit fetthaltiger Diät, sowie in Wistar-Ratten nach Exposition mit fettarmer Diät untersucht. Ergebnisse/Diskussion: Histopatholgische Untersuchungen sowie Genexpressionsanalysen aus Nierenkortexhomogenaten zeigten, dass früheste substanzspezifische Effekte Nieren-kanzerogener Substanzen bereits nach 1 bis 14-tägiger Exposition mit AA, MAMAc bzw. OTA erkennbar sind. Besagte Genexpressionsprofile erlaubten die Unterscheidung von genotoxischen und nicht-genotoxischen Substanzen und erwiesen sich als prediktiv für die substanzspezifische Inzidenz und Zahl von präneoplastischen Läsionen in Eker Ratten nach 3- bzw. 6-monatiger Exposition. Genexpressionsprofile aus mikrodissektierten präneoplastischen Läsionen von Eker Ratten nach 6-monatiger Exposition mit AA, OTA oder dem Vehikel zeigten im Vergleich zu mikrodissektierten gesunden Tubuli von Vehikel-behandelten Ratten eine stark erhöhte Deregulation gleicher Gene. Des weiteren konnten nur geringfügige Genexpressionveränderungen in gesunden Tubuli von AA- und OTA-behandelten Ratten gemessen werden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die Anzahl der präneoplastischen Läsionen, die während einer begrenzten kritischen Phase der Substanzbehandlung entstehen, ausschlaggebend für die Inzidenz und Anzahl von Tumoren am Ende der 2-jährigen Kanzerogenese Studie sein könnte. Die klonale Expansion dieser Läsionen ist demgegenüber eher ein substanzunabhängiger Prozess, der möglicherweise durch eine Deregulation des mTOR Signalwegs verstärkt wird. Im letzten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine stark fetthaltige Diät eine deutlich schädliche Wirkung auf Rattennieren ausübt. Der Grad der Adipositas nahm im Vergleich zu den adversen Effekten der über die Nahrung aufgenommenen Lipide nur eine untergeordnete Rolle ein. Immunohistochemische Färbungen der Nieren wiesen zudem auf eine Rolle des mTOR Signalweges bei der Lipid-induzierten Pathologie der Niere. Fazit: Microarrays erlauben die Charakterisierung von frühesten molekularen Vorgängen bei der Entstehung von Fremdstoff-induzierten Nierentumoren in Kurzzeit-In-Vivo-Studien. Dabei erfüllen sie wichtigen Vorraussetzungen für eine verlässliche Identifizierung von Nieren-kanzerogenenen Substanzen, nämlich eine hohe Sensitivität, Spezifität und Prediktivität. Langfristig könnte somit unter Verwendung neuer und sensitiver Detektionstechniken 2-jährige Kanzerogenesestudien deutlich verkürzt werden, was auch eine Reduzierung des Tierverbrauchs ermöglichen würde.</dcterms:abstract> <dc:date rdf:datatype="http://www.w3.org/2001/XMLSchema#dateTime">2011-03-24T17:38:41Z</dc:date> <dc:creator>Stemmer, Kerstin</dc:creator> <dc:contributor>Stemmer, Kerstin</dc:contributor> <void:sparqlEndpoint rdf:resource="http://localhost/fuseki/dspace/sparql"/> <dspace:hasBitstream rdf:resource="https://kops.uni-konstanz.de/bitstream/123456789/7939/1/Diss_Stemmer.pdf"/> <dspace:isPartOfCollection rdf:resource="https://kops.uni-konstanz.de/rdf/resource/123456789/28"/> <bibo:uri rdf:resource="http://kops.uni-konstanz.de/handle/123456789/7939"/> <dcterms:available rdf:datatype="http://www.w3.org/2001/XMLSchema#dateTime">2011-03-24T17:38:41Z</dcterms:available> <dc:language>eng</dc:language> <dcterms:rights rdf:resource="http://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bsz:352-20140905103416863-3868037-7"/> </rdf:Description> </rdf:RDF>

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