The individual and combined neurotoxic effects of cyanobacterial toxins

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FEURSTEIN, Daniel, 2009. The individual and combined neurotoxic effects of cyanobacterial toxins [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz

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2011-03-24T17:37:20Z Feurstein, Daniel Feurstein, Daniel application/pdf eng 2011-03-24T17:37:20Z deposit-license 2009 The individual and combined neurotoxic effects of cyanobacterial toxins Die individuellen und kombinierten neurotoxischen Effekte cyanobakterieller Toxine Wasserverunreinigungen durch toxische Cyanobakterien sind ein weltweit wachsendes Problem, das ein ernstes Risiko für Menschen darstellt. Am wahrscheinlichsten sind humane Vergiftungen möglich durch chronische Vergiftungen mit niedrigen Toxinkonzentrationen, zum Beispiel durch Kontaminationen von Trinkwasser, Nahrung (Fisch, Garnelen, Nahrungsergänzungsmittel auf Blau-Grün Algen Basis) oder durch Freizeitaktivitäten in Gewässern, die ein Massenvorkommen von toxischen Cyanobakterien aufweisen. Microcystine (MC) repräsentieren die am häufigsten vorkommende Gruppe von zyklischen Heptapeptiden mit mehr als 80 verschiedenen strukturellen Varianten (Kongenere). Es konnte gezeigt werden, dass MC-LR im Vergleich zu anderen Kongeneren sowohl in vitro als auch in vivo toxisch ist, wobei momentan vermutet wird, dass der Mechanismus der Toxizität hauptsächlich von der spezifischen und irreversiblen Inhibition von Serin/Threonin Protein Phosphatasen (PP) herrührt. Durch ihre chemische Struktur und Größe ist es MC nicht möglich, durch Zellmembranen hindurch zu diffundieren, sondern sie benötigen hierfür Transporter, sogenannte organic anion transporting polypeptides (Nager Oatp / Mensch OATP). Des Weiteren besitzen nicht alle Oatps/OATPs dieselbe Affinität und Kapazität für all diejenigen MC Kongenere, die während einer Cyanoblüte auftreten können. Deshalb ist die Verteilung, d.h. die Toxikokinetik von einzelnen bzw. mehreren Kongeneren, absolut abhängig von der spezifischen Expression von Oatps/OATPs im Gewebe und in dessen Zellen. Erste Anhaltspunkte nach humanen und tierischen (Wild- und Haustiere) MC Intoxikationen deuten auf eine Hepato-, Nephro- und Neurotoxizität hin. Tatsächlich findet man Oatps/OATPs in Hepatozyten und kortikalen Epithelzellen der Niere, die auch einzelne MC Kongenere transportieren können. Um eine Neurotoxizität induzieren zu können, sollten daher Oatps/OATPs nicht nur in der Blut-Hirn-Schranke, sondern auch in neuronalen Membranen exprimiert werden.<br />Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob MC potente Neurotoxine darstellen. Hauptaugenmerk wurde auf eine Neuronen spezifische sowie MC Kongener abhängige Toxizität gelegt. In ersten in vitro Versuchen mit primären murinen Whole Brain Cells (mWBCs) sollten Anhaltspunkte gesammelt werden, die auf eine generelle MC Kongener abhängige Neurotoxizität hindeuten. Für eine genauere Abschätzung sollte in weiteren Versuchen mit primären murinen Cerebellar Granule Neurons (mCGNs), d.h. primäre Neurone, die Präsenz von mOatps, ein MC Kongener abhängiger Transport, PP Inhibition sowie eine in Folge auftretende Neuritendegradation und Cytotoxizität (Nekrose/Apoptose) untersucht werden. Abschließend sollte ein erster in vivo Versuch mit Mäusen die beobachteten in vitro Effekte bestätigen.<br />Zusammengefaßt zeigen die Daten eine mOatp abhängige Verteilung von MCs in mWBCs und mCGNs sowie einen MC Kongener anhängigen Cytotoxizitäts-Mechanismus, der MC-LF als den potentesten neurotoxischen MC Kongener darstellt. Da einzelne MC Kongenere sehr stark in ihrem neurotoxischen Potential variierten, sollte die momentane Risikobewertung, die nur auf MC-LR beruht, neu überarbeitet werden. Dies ist von höchster Wichtigkeit, da MC-LF häufig in Oberflächengewässern einer auftretenden Cyanoblüte zu finden ist. Folglich zeigen die Daten dieser Studie das Vorkommen eines neuen bis jetzt noch nicht in Betracht gezogenen Risikos durch MC für Mensch und Tier.

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