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Sensitization by Histone Deacetylase Inhibitors of Receptor-Mediated Hepatic Apoptosis

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Prüfsumme: MD5:654fcd2f389f45f78203e9bb4098a9dd

WEILLER, Markus, 2006. Sensitization by Histone Deacetylase Inhibitors of Receptor-Mediated Hepatic Apoptosis [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz

@phdthesis{Weiller2006Sensi-7231, title={Sensitization by Histone Deacetylase Inhibitors of Receptor-Mediated Hepatic Apoptosis}, year={2006}, author={Weiller, Markus}, address={Konstanz}, school={Universität Konstanz} }

Weiller, Markus 2011-03-24T17:32:48Z Weiller, Markus Sensitization by Histone Deacetylase Inhibitors of Receptor-Mediated Hepatic Apoptosis eng deposit-license Sensitivierung von Hepatozyten durch Histondeacetylase-Inhibitoren gegenüber einer Todesrezeptor-induzierten Apoptose application/pdf Die Zytokine TNFalpha, CD95 Ligand und TRAIL spielen in der Regulation des programmierten Zelltodes und der Homöostase von Geweben eine fundamentale Rolle. Zahlreiche pro- und antiapoptotische Proteine kontrollieren ein Fließgleichgewicht zwischen Auf- und Abbau von Geweben.<br />Histondeacetylase-Iinhibitoren (HDIs) sind eine Gruppe chemisch heterogener Substanzen, deren Anwendung zu einer umfassenden Hyperacetylierung von Histonproteinen führt. Die daraus resultierende Veränderung des Expressionsmusters führt zu einer zellulären Proliferationshemmung und Wachstumsinhibition von Geweben. Diese Eigenschaften verleihen den HDIs ein chemotherapeutisches Potenzial zur Behandlung von Neoplasien.<br />Im Rahmen dieser Studie wurde der Einfluss der HDIs CBHA, Apicidin, M344 und Valproinsäure auf die Todesrezeptor-induzierte Apoptose untersucht. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:<br />- Die HDIs sensitivierten sowohl die humane Tumorzelllinie HepG2 als auch isolierte primäre, humane und murine Leberzellen gegenüber einer CD95L und TRAIL, jedoch nicht gegenüber einer TNFalpha induzierten Apoptose.<br />- Die Expression des Proteins cFLIP, das eine vollständige Assemblierung des DISCs (death-inducing signalling complex of apoptosis) hemmt, war in den sensitivierten Zellen deutlich herunterreguliert. Außerdem war die Expression des antiapoptotischen Proteins XIAP vermindert, während das proapoptotische Adapterprotein FADD verstärkt exprimiert wurde. Daraus wird ein plausibler Mechanismus vorgeschlagen.<br />- Die HDIs modulierten in erster Linie die extrinsische Signalkaskade des Todesrezeptors.<br />- Das Sensitivierungspotenzials der verschiedenen HDIs folgt in den untersuchten Zelltypen der Reihenfolge: Apicidin > M344 >= CBHA >> VPA<br />- Valproinsäure sensitivierte humane Leberzellen im gleichen Konzentrationsbereich wie HepG2 Zellen gegenüber CD95.<br />Die sequenziell angelegte Studienplanung baut auf Experimenten auf mit transformierten Leberzellen, primären Mausleberzellen, der intakten Mausleber und primären humanen Hepatozyten. Die Ergebnisse erweitern die biochemische und pharmakologische Basis zur Entwicklung dieser Chemotherapeutika. Es werden Limitationen der klinischen Anwendung diskutiert, die auftreten können unter pathophysiologischen Bedingungen, bei denen die Mediatoren CD95L und TRAIL eine Rolle spielen. 2006 2011-03-24T17:32:48Z

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