Effects of Prostaglandin E2 on Dendritic Cell functions

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KRAUSE, Petra, 2008. Effects of Prostaglandin E2 on Dendritic Cell functions

@phdthesis{Krause2008Effec-7111, title={Effects of Prostaglandin E2 on Dendritic Cell functions}, year={2008}, author={Krause, Petra}, address={Konstanz}, school={Universität Konstanz} }

2011-03-24T17:31:34Z 2008 deposit-license Effects of Prostaglandin E2 on Dendritic Cell functions Die vorliegende Arbeit umfasst eine Reihe von Studien zur Charakterisierung der vielfältigen Effekte von Prostaglandin E2 (PGE2) auf Funktionen dendritischer Zellen (DCs). DCs, die aus Monozyten differenziert werden können (MoDCs), werden häufig für Vakzinierungsstrategien gegen Krebs verwendet. Um für diesen Zweck DCs mit grossem immunogenen Potential zu generieren, welche in der Lage sind Immunantworten gegen Tumore auszulösen, werden DCs mit inflammatorischen Substanzen stimuliert. Zu diesen Substanzen zählt auch PGE2, welches modulatorischen Einfluss auf Funktionen von Immunzellen ausübt. In dieser Arbeit wurden verschiedenste Effekte von PGE2 auf Funktionen humaner dendritischer Zellen identifiziert und charakterisiert. Diese können für die Optimierung von Vakzinierungsstrategien mit DCs hilfreich sein.<br />Die Ergebnisse dieser Arbeit charakterisieren PGE2 als Schlüsselfaktor während der Reifung von DCs für die Ausbildung eines migrationsfähigen Phänotyps. Dabei ist die Anwesenheit von PGE2 während der Reifung für die Wanderung über verschiedene Rezeptoren notwendig. Die Notwendigkeit von PGE2 für die Ausbildung eines wanderungsfähigen Phänotyps ist keine spezielle Eigenschaft von MoDCs, sondern scheint generelle Gültigkeit für myeloide dendritische Zellen zu besitzen. PGE2, welches von reifen DCs endogen produziert wird, ist nicht in der Lage Migrationsfähigkeit zu induzieren. Im murinen System konnte gezeigt werden, dass über den PGE2 Rezeptor EP4 ein kritisches Signal für die Wanderung von Langerhans Zellen aus der Peripherie in sekundäre lymphatische Organe vermittelt wird (Kabashima 2003). Daten der vorliegenden Arbeit zeigen diesbezüglich einen klaren Unterschied zum menschlichen System, da PGE2-vermittelte Signale, die die Fähigkeit zur Wanderung auslösen, sowohl über EP2 als auch über EP4 übertragen werden konnten. Da die Verwendung von PGE2 Rezeptoragonisten für die klinische Verwendung vorgeschlagen wurde, ist dieser Befund von therapeutischer Bedeutung.<br />Um den Mechanismus zu identifizieren, über welchen PGE2 die Fähigkeit von DCs zur Wanderung auslöst, wurde eine Genexpressionsanalyse mit MoDCs, die in der Anwesenheit oder Abwesenheit von PGE2 gereift wurden, durchgeführt. Dabei wurden Sprouty2 und Spred1, deren Expression bis dahin in DCs unbekannt war, als Ziel für PGE2-gesteuerte Genregulation identifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Expression von Sprouty2 und Spred1 während der Reifung durch die Anwesenheit von PGE2 stark inhibiert wird; ein Effekt der mit verbesserter Wanderung korrelierbar ist. Mit Hilfe künstlicher Überexpression von Sprouty2 und Spred1 konnte zum ersten Mal eine Beteiligung dieser Proteine an der Regulierung von Chemokinrezeptor-vermittelten Signalen gezeigt werden.<br />Ebenfalls zu ersten Mal in humanen DCs, konnte RGS9, ein Mitglied der Familie der RGS (regulator of G protein signaling) Proteine, beschrieben werden. Die Expression von RGS9 mRNA wurde durch PGE2 während der Reifung von MoDCs induziert. In vivo Experimente mit RGS9-defizienten Mäusen deuten auf eine Beteiligung von RGS9 in migratorischen Prozessen von DCs hin, da RGS9-/- DCs stark beeinträchtigt waren in angrenzende Lymphknoten zu wandern. Dies ging mit der Induktion einer abgeschwächten antigenspezifischen Immunantwort einher.<br />Die Anwesenheit von PGE2 während der Reifung von MoDCs induziert die Produktion des Enzyms Indolamin 2,3-dioxygenase (IDO), welches an der Eindämmung von exzessiver T Zellproliferation durch Depletion von Tryptophan beteiligt ist. Obwohl PGE2-gereifte MoDCs IDO produzieren, sind sie in der Lage verstärkte T Zellteilung auszulösen. Ein möglicher Schutzmechanismus von T Zellen, die durch PGE2-gereifte MoDCs stimuliert wurden, konnte ermittelt werden. Solche T Zellen produzieren verstärkt TTS (Trytophanyl-tRNA-Synthetase), welche sie vor Tryptophandepletion schützt.<br />MoDCs, die in der Gegenwart von PGE2 gereift wurden, zeigen eine verbesserte Fähigkeit zur Stimulation allogener und antigenspezifischer T Zellproliferation. Diese Fähigkeit konnte der durch PGE2-induzierten Expression von OX40L, CD70 und 4-1BBL zugeschrieben werden. Diese drei Moleküle gehören zur TNF-Familie und fördern das Überleben von T Zellen und die Generierung von Memory T Zellen.<br />Diese Arbeit beschreibt neue Erkenntnisse über die Regulation von DC Funktionen durch PGE2, welches eine Verbingung zwischen angeborener und adaptiver Immunität darstellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit können helfen Protokolle zur Krebsvakzinierung mit DCs zu optimieren. Desweiteren, wurde ein neuer regulatorischer Mechanismus für Chemokinrezeptor-vermittelte Signale entdeckt, der ein interessantes Ziel für therapeutische Interventionen in Chemokin-vermittelten Prozessen sein könnte. 2011-03-24T17:31:34Z Krause, Petra Effekte von Prostaglandin E2 auf Funktionen Dendritischer Zellen eng application/pdf Krause, Petra

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