Calorie restriction affects human nucleotide excision repair and the expression of aging-associated genes

Matt, Katja Christine

Calorie restriction affects human nucleotide excision repair and the expression of aging-associated genes

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Date

2021

Authors

Matt, Katja Christine

Publication type

Dissertation

Publication status

Published

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Kalorienrestriktion (CR) ist die einzige bekannte Intervention, welche die Lebensspanne von Modellorganismen wie Würmern, Fliegen, Hefen oder Nagetieren positiv beeinflusst. Der Einfluss von CR auf Modellorganismen ist Gegenstand vieler Studien, wobei bereits Wirkmechanismen vorgeschlagen oder sogar aufgedeckt wurden. Studien mit menschlichen Testpersonen existieren jedoch wenige und diese befassten sich hauptsächlich mit der Verbesserung von Gesundheitsparametern wie Körpergewicht, Insulinsensitivität, Blutdruck oder Cholesterin. Dies sind zweifellos wichtige Parameter, deren Verbesserungen zu einer höheren Lebensqualität und einem gesünderen Altern führen. Eine der häufigsten altersbedingten Krankheiten, die ein gesundes Altern bedrohen, ist jedoch Krebs. Das Auftreten von Krebs ist eng mit einer Zunahme von DNA-Mutationen und einer nachlassenden DNA-Reparatur verbunden. Die humane DNA erfährt täglich Schädigungen, welche intrinsisch durch den physiologischen Zellstoffwechsel oder extrinsisch durch schädigende Agenzien verursacht werden. Um die Bildung von DNA-Mutationen aus DNA- Schäden und damit die Krebsentstehung zu verhindern, sind funktionelle DNA- Reparaturmechanismen erforderlich, um die Integrität des Genoms zu schützen. Trotz der positiven Auswirkungen von CR ist es für die meisten Menschen schwierig, die mit einer CR verbundenen Einschränkungen zu akzeptieren. Ein Ansatz zur teilweisen Umgehung dieser Einschränkungen sind sogenannte Kalorienrestriktionsmimetika (CRMs), da sie die positiven Effekte einer CR ergänzen oder unterstützen könnten. Zwei derzeit häufig untersuchte CRMs sind Spermidin und Resveratrol. Es wurde gezeigt, dass beide CRMs einen positiven Einfluss auf das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim Menschen haben, daher wurde ihnen bereits eine CR-imitierende Wirkung attestiert. Da der Einfluss von CR auf den Menschen noch nicht vollständig verstanden ist, soll diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der Auswirkungen von CR auf die DNA-Reparatur und die Mechanismen des Alterns beitragen. Darüber hinaus befasst sich diese Arbeit mit der Überprüfung der ähnlichen Auswirkungen von CR und den CRMs Spermidin und Resveratrol auf die Expression von altersassoziierten Genen. Zu diesem Zweck wurde der Einfluss der F.X. Mayr-Therapie auf die DNA-Reparaturkapazität der Nukleotid- Exzisionsreparatur und die Expression der altersassoziierten Gene SIRT1, XPA, SIRT3, SOD2, FOXO3, AMPKα, LC3B und BECN1 in humanen peripheren Blutzellen (PBMCs) analysiert. Zusammenfassung VII Unter Verwendung des modifizierten host cell reactivation assay (mHCRA) wurde ein signifikanter Anstieg der DNA-Reparaturkapazität aufgrund von CR festgestellt. Allerdings wiesen nur Personen, die vor CR eine geringe DNA-Reparaturkapazität zeigten, einen Anstieg auf, während bei Personen, die zu Beginn der Studie eine normale DNA-Reparaturkapazität zeigten, keine Veränderung offensichtlich war. Die DNA-Reparaturkapazität der "niedrigen" Gruppe erhöhte sich auf das Niveau der "normalen“ Gruppe. Die Expression der altersassoziierten Genen SIRT1, AMPKα und BECN1 war als Folge der CR signifikant erhöht. Genau wie die DNA-Reparaturkapazität war ein Anstieg der mRNA-Expression ausschließlich bei Personen mit einer anfänglich niedrigen DNA-Reparaturkapazität zu sehen. Darüber hinaus konnte sowohl bei der DNA-Reparaturkapazität als auch bei der mRNA- Expression eine Donorvariabilität festgestellt werden. Humane PBMCs wurden zudem ex vivo mit den CRMs Spermidin oder Resveratrol behandelt und anschließend die mRNA- Expression der alterungsassoziierten Gene SIRT1, SIRT3, SOD2 und FOXO3 analysiert. Beide CRMs induzierten die mRNA-Expression von SIRT3, SOD2 und FOXO3 signifikant, während nur Spermidin die SIRT1-Expression signifikant induzierte. Die CRMs scheinen insbesondere einen Einfluss auf die antioxidativen Eigenschaften zu haben. Spermidin beeinflusste zudem die NER-Kapazität humaner Fibroblasten positiv. Zusammengefasst beeinflusst eine CR die DNA-Reparaturkapazität positiv und bietet so einen besseren Schutz vor DNA-Schäden und deren Folgen. Die erhöhte mRNA-Expression von altersassoziierten Genen deutet auch auf eine verbesserte DNA-Reparatur und Autophagie sowie auf bessere Abwehrmechanismen gegen oxidativen Stress hin. CRMs könnten zudem eine Ergänzung zu einer CR sein, insbesondere für Personen, welche nicht oder nur schwach auf eine CR reagieren. Sicherlich können sie aber nicht den ganzheitlichen Ansatz einer CR ersetzen. Im weiteren Sinne trägt diese Arbeit dazu bei, den Einfluss von CR und CRMs auf die menschliche Gesundheit besser zu charakterisieren und damit Wege zum gesünderen Altern zu finden. Gleichzeitig unterstreichen die Ergebnisse die Bedeutung von Studien am Menschen, um die Einflüsse von CR und CRMs besser charakterisieren zu können.

Subject (DDC)

570 Biosciences, Biology

Cite This

ISO 690

MATT, Katja Christine, 2021. Calorie restriction affects human nucleotide excision repair and the expression of aging-associated genes [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz

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Examination date of dissertation

July 5, 2021

University note

Konstanz, Univ., Doctoral dissertation, 2021