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Synthesis of fragments and one analogue of S. Aureus LTA : investigations toward the synthesis of S. pneumoniae LTA

Synthesis of fragments and one analogue of S. Aureus LTA : investigations toward the synthesis of S. pneumoniae LTA

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Prüfsumme: MD5:6997cd6720f0a3723790ce7d9e90f377

FIGUEROA-PEREZ, Ignacio, 2007. Synthesis of fragments and one analogue of S. Aureus LTA : investigations toward the synthesis of S. pneumoniae LTA [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz

@phdthesis{FigueroaPerez2007Synth-10027, title={Synthesis of fragments and one analogue of S. Aureus LTA : investigations toward the synthesis of S. pneumoniae LTA}, year={2007}, author={Figueroa-Perez, Ignacio}, address={Konstanz}, school={Universität Konstanz} }

Synthese von Fragmenten und eines Analogons der S. Aureus LTA. Untersuchungen zur Synthese von S. Pneumoniae LTA Bakterienstämme von Bakterienarten wie z.B. Mycobacterium tuberculosis oder Staphylococcus aureus, die lebensbedrohende Krankheiten verursachen, sind häufig gegen alle verfügbaren Antibiotika resistent geworden . Gegen Vacomycinresistente S. aureus Stämme, als Beispiel, wirkt keine der im Mark verfügbaren Antibiotika . Staphylococcus aureus ist das am häufigsten vorkommende Gram-positive Pathogen in der Intensivmedizin. Die Folgen solch einer bakteriellen Infektion, wie Sepsis oder septischer Schock, sind für 40%-60% der Patienten tödlich. Ein Drittel der Weltbevölkerung ist bereits mit dem Mycobakterium tuberculosis infiziert, welches für 3 Millionen Tote und 8 Millionen Neuinfektionen weltweit pro Jahr verantwortlich ist .<br />Um Ansatzpunkte für alternative Therapien und die Entwicklung neuartiger Medikamente zu erlangen, ist es unabdingbar, mit Hilfe von geeigneten synthetischen Substanzen zu erforschen, welche genauen molekularen Strukturen für eine Immun- bzw. Zellantwort verantwortlich sind. Um diesen Anforderungen Rechnung zu tragen, wurden in dieser Dissertation immunstimulatorisch wirksame Substanzen von Bakterienzellwandkomponenten Gram-positiver Bakterien wie Lipoteichonsäuren synthetisiert. Diese strukturell komplexen Verbindungen fungieren als zentrale Schaltstellen, die extrazelluläre Signale in intrazelluläre Anweisungen transformieren. Jene für die Gram-positiven Bakterien enorm essentiellen Verbindungen lösen sich beim Wachstum bzw. deren Zerstörung aus der Membran und werden in das extrazelluläre Medium freigesetzt. Rezeptoren des Immunsystems erkennen diese Strukturen und leiten daraufhin sofort eine Abwehrreaktion ein.<br />Als zentrale Bausteine für den sukzessiven Aufbau des Backbones wurden zunächst die Monoglyceroleinheiten 14, 15 und 19 aus -Isopropyliden-sn-glycerol dargestellt. Durch repetitives Zusammenfügen dieser Bausteine konnten mit Hilfe der Phosphitamidmethode die geschützten Oligoglycerolstrukturen verwirklicht werden. Das Auftreten von 2n (n = 1-5) Diastereomeren, bedingt durch die Verwendung von Phosphorsäuretriestern, erschwerte die Handhabung und Analyse der Verbindungen erheblich.<br />Die Kupplungen der Backbone (21, 23, 25 und 27) mit dem aktivierten Gentiobiosyl-Building-Block 13 führten in gute Ausbeute zu der gewünschte vollständige geschützte Oligoglycerolphospho-gentiobiosylsequenz (30, 34, 38 und 42), die nach Deblockierung der sekundären Hydroxyfunktionen letztendlich mit PyBOP und Cbz-D-Alanin vollständig verestert werden konnte. Die Freisetzung der Benzylschutzgruppen gelang unter Verwendung der schon erfolgreich erprobten Entschützungsbedingungen mittels Pearlman-Katalysator. Die myristoylgeankerte LTA-Struktur konnte mit Hilfe der Hydrophoben Interaktionschromatographie gereinigt sowie MS- und NMR- spektroskopisch charakterisiert werden. Die Realisierbarkeit der eingeschlagenen Schutzgruppenstrategie wurde so mit der geglückten Synthese der entschütztene D-Ala-LTAs (33, 37, 41 und 45) bestätigt, die bei sechs Glycerolphosphateinheiten die gleiche prozentuale Substituentenverteilung wie die LTA bakteriellen Ursprungs hat. Aufgrund des analogen Wirkverhaltens der synthetischen LTA gegenüber der nativen LTA konnte definitiv der Beweis erbracht werden, dass LTA biologische Aktivität besitzt.<br />Die erfolgreiche Synthese der LTAs (33, 37, 41 und 45) und die gleiche potente immunstimulatorische Wirksamkeit der Substanz in Bezug auf TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 und IL-10 wie das natürliche Substrat legte den Grundstein für weitere LTA-Analoga-Synthesen,<br />In vorhergehenden Arbeiten unserer Gruppe49,50 wurde bereits bewiesen, dass die Gentiobioserest keine entscheidende Rolle in der Aktivierung der Cytokinfreigabe im menschlichen Blut spielte. Dies stellt eine wichtige Handlungsanweisung zur synthese von Analoge mit vereinfachten Struktur dar. Bekannt war auch, dass die D-Alanin Esterbindung in diesen Moleküle über pH=8.5 instabil ist. Folglich war auch Ziel dieser Arbeit eine vereinfachte LTA-analog zu synthetisieren, wo die D-Alanin Esterbindung durch eine Amidbindung ersetzt wurde. Darum wurde Dipeptid 46 über eine typische Peptidkopplung synthetisiert und nach mehreren Umsetzungen wurde das Phosphoramidit 51 hergestellt. (Schema 42). Durch einen ähnlichen Reaktionszyklus wie oben beschrieben wurde die geschützte Verbindung 60 erhalten, die nach der Entschützung zur LTA-analog 63 hinführte. Der Unterschied zur vorherige Synthesestrategie war, dass das D-Alanin sehr früh in die Synthese eingeführt werden konnte, weil die Amidbindung stabil genug unter den Bedingungen war, die verwendet wurden, um das Backbone aufzuwachsen. Auch diese Verbindung wies immunstimulatorische Wirksamkeit auf, was das Beweiß dafür ist, dass der Sauerstoff nicht essenziell für die Wirkung ist. Damit ist der Weg offen für die Entwicklung stabilerer LTA-analoge.hema 47) erhalten. Figueroa-Perez, Ignacio Figueroa-Perez, Ignacio 2011-03-24T18:16:05Z Synthesis of fragments and one analogue of S. Aureus LTA : investigations toward the synthesis of S. pneumoniae LTA application/pdf deposit-license 2007 eng 2011-03-24T18:16:05Z

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