Optimization of PLGA microspheres for immunotherapy of tumors in the mouse model

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2010
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Optimierung von PLGA-Mikrosphären zur Immuntherapie von Tumoren im Mausmodell
Publikationstyp
Dissertation
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Zusammenfassung

In the year 1971 U.S. President Nixon signed the "National Cancer Act" and thus declared a "war on cancer". Unfortunately, about 40 years later in 2009, U:S: pesident Barack Obama had to renew this declaration, since in 2007 still about 13% of all human deaths were caused by cancer. Standard therapies for most cancer types are surgery, hormone-, chemo- or radiotherapy, associated with severe side effects but, unfortunately in most cases, only limited success. The idea of immunotherapy, that means therapy of cancer via activation of CD4+ T cells, B cells and / or cytotoxic T cells responses against a tumor specific antigen, is promising, but up to date not very effective.

In order to circumvent labor or cost intensive approaches it is necessary to target dendritic cells in vivo. They are professional antigen presenting cells, with the ability to present engulfed antigens in the context of co-stimulatory molecules, and thereby efficiently activating cytotoxic T lymphocytes. Biodegradable PLGA-microspheres (MS) are a potent tool to opsonize encapsulated antigens and immunostimulatory molecules for uptake by dendritic cells. Here we investigated, how this approach could be further improved in order to fulfill the requirements for clinical use.

Chapter II deals with the characterization of PLGA-MS in the therapy of tumors in the mouse model and compares PLGA-MS with incomplete Freund s adjuvant (IFA). It could be shown that PLGA-MS possess a variety of valuable features and compare favorably to the gold-standard IFA. Chapter III and IV investigate CD1d ligands for their properties to serve as stimulatory and regulatory modulators in combination with the PLGA-MS system. Chapter V puts our previous findings in a more clinically relevant context, by using tumor cell line lysate as an antigen. Tumor lysate is a source of a variety of tumor antigens, which is easily accessible, e.g., after surgery of tumors. In general, PLGA-MS emerge as a flexible, powerful tool for immunotherapy, which might serve the desperate need for a contemporary in vivo antigen delivery device.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

1971 erklärte der damalige U.S. Präsident Nixon dem Krebs den Krieg, indem er den National Cancer Act unterzeichnete. Ungefähr 40 Jahre später, im Jahr 2009, erneuerte U.S. Präsident Barack Obama diese Kriegserklärung, da im Jahr 2007 immer noch ca. 13% der Todesfälle auf Krebs zurückzuführen waren. Krebs wird heutzutage meist opertiv entfernt oder mit Hormontherpie, Chemotherapie, oder Strahlentherpie behandelt. Trotz beträchtlicher Nebenwirkungen ist der Erfolg solcher Therapien jedoch meist gering. Immuntherapie, also eine Aktivierung von CD4+ T Zellen, von B Zellen und / oder cytotoxischer T Zellen zur Therapie von Krebs, ist eine vielversprechende Idee, ist aber leider noch nicht allzu effektiv.
Um kosten- oder arbeitsintensive Methoden zu umgehen, ist es notwendig, dendritische Zellen in vivo mit Antigenen zu beladen und zu aktvieren. Dendritische Zellen sind professionelle antigen-präsentierende Zellen, die die Möglichkeit haben, aufgenommene Antigene zusammen mit kostimulierenden Molekülen zu präsentieren. Dadurch lassen sich cytotoxische T Zellen effektiv aktivieren. Biologisch abbaubare PLGA-Mirkosphären (MS) sind eine attraktive Möglichkeit, um die Aufnahme von verkapselten Antigenen und immunstimulierenden Substanzen durch dendritische Zellen zu erreichen. Wir haben nach Verfahren gesucht, diesen experimentellen Ansatz weiter zu verbessern, um den Ansprüchen eines Einsatzes in der Klinik gerecht zu werden.

Kapitel II befasst sich mit der Charakterisierung von PLGA-MS zur Therapie von Tumoren im Mausmodell und vergleicht sie mit dem incomplete Freund s Adjuvant (IFA). Es konnte gezeigt werden, dass PLGA-MS eine Reihe von vorzüglichen Eigenschaften besitzen und sie im Vergleich mit dem Gold-Standard IFA sehr gut abschneiden. Kapitel III und IV untersuchen CD1d Liganden auf die Möglichkeit, sie als stimulative oder regulative Modulatoren im PLGA-MS System einzusetzten. Kapitel V setzt unsere vorangegeangenen Ergebisse in einen klinisch relevanten Kontext, indem Tumorzelllysat als "Antigen" verwendet wird.
Tumorlysat stellt, z.B. nach Tumoroperationen, eine leicht zugängliche Quelle für eine Vielzahl an verschiedenen Tumorantigenen dar. Grundsätzlich präsentieren sich PLGA-MS als ein flexibles, potentes System. Sie könnten das zeitgemäße Trägersystem zur in vivo-Antigenübertragung sein, das die Immuntherapie so dringend braucht.

Fachgebiet (DDC)
500 Naturwissenschaften
Schlagwörter
PLGA-Mikrosphären, In-vivo Beladung, Mausmodell, Glykolipide, Adjuvanzien, PLGA-microspheres, in-vivo targeting, mouse model, glycolipids, adjuvants
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Zitieren
ISO 690MÜLLER, Marc, 2010. Optimization of PLGA microspheres for immunotherapy of tumors in the mouse model [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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Prüfungsdatum der Dissertation
July 27, 2010
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