Orthogonal geschützte Zuckerdiaminosäuren als monomere Bausteine für die Synthese von Aminoglycosidmimetika

Abstract

Natürlich vorkommende Aminoglycoside sind Oligosaccharid-artige Verbindungen die durch spezifische Bindung an prokaryotische 16S rRNA antibiotisch wirken. Die Bindung führt zu Fehlern bei der Proteinbiosynthese und damit zur Bildung von Nonsense-Proteinen, was letztlich zum Absterben der Mikroorganismen führt. Neben der 16S rRNA können Aminoglycoside auch an andere biologisch bedeutende RNAs binden. Beispiele hierfür sind verschiedene Ribozyme, sowie die Trans-Aktivierungs-Region viraler mRNAs. Durch Röntgenstrukturanalyse, sowie durch NMR-spektroskopische Methoden, konnten in den letzten Jahren Schlüsselwechselwirkungen zwischen den Aminoglycosiden und ihren RNA-Targets identifiziert werden. Anhand dieser Erkenntnisse wurden und werden weltweit in zahlreichen Arbeitsgruppen Strategien zur Entwicklung von Aminoglycosidmimetika erforscht. Wirkungsvolle Aminoglycosidmimetika können zum einen helfen Resistenzen gegen die als second line Antibiotika eingesetzten Aminoglycoside zu überwinden und können zum anderen als Werkzeuge benutzt werden, um Wirkstoffe gegen RNA-Targets des Postgenomzeitalters zu finden. Im Fall der Aminoglycoside sind Kohlenhydratbausteine O-glycosidisch miteinander verknüpft. Diese Art der Verknüpfung ist bei einem rein synthetischen Ansatz zur Entwicklung neuer RNA-Liganden von Nachteil. Zwar existiert eine Reihe von etablierten Methoden für die Synthese von O-Glycosiden,11 jedoch gelingt deren Synthese nicht immer mit den gewünschten Ausbeuten und Stereoselektivitäten. Aus diesem Grund werden modifizierte Aminoglycoside fast immer aus biosynthetisch gewonnen Aminoglycosiden dargestellt. Der in dieser Arbeit verfolgte Ansatz zur Entwicklung von Aminoglycosidmimetika basierte auf der Synthese und Verknüpfung orthogonal geschützter, Zuckerdiaminosäurebausteine (SDAs), die mithilfe etablierter Methoden aus der Peptidchemie zu Oligomeren verknüpft werden können. Der Vorteil von Zuckerdiaminosäuren gegenüber herkömmlichen Zuckeraminosäuren besteht darin, dass erstens durch die zusätzliche Aminogruppe ein weiterer potentieller Bindungspartner für die Bindung an RNA zur Verfügung gestellt wird, was zu einer verbesserten Bindung führen kann und dass zweitens neben linearen auch verzweigte Oligomere synthetisiert werden können. Die Verwendung von Zuckeraminosäuren (SAAs) wurde bereits für eine Reihe unterschiedlicher Anwendungen in der Literatur beschrieben. Diese Anwendungen sollten sich aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit auch auf SDAs übertragen lassen. Unter anderem wurden Zuckeraminosäuren für die Synthese unterschiedlicher Oligosaccharidmimetika und als Gerüstsubstanzen zur definierten räumlichen Ausrichtung von Pharmakophoren verwendet.