Immunological and Molecular Alterations in Posttraumatic Stress Disorder and the Reversibility through Psychotherapy

Immunologische und molekularbiologische Veränderungen bei Patienten mit Posttraumatischer Belastungsstörung und die mögliche Einflussnahme durch Psychotherapie

Publikationstyp

Dissertation

Publikationsstatus

Published

Zusammenfassung

The experience of traumatic life events has severe consequences on both psychological and physiological health. In particular, there is an augmented probability for the development of a posttraumatic stress disorder (PTSD) (Kolassa, Ertl, et al., 2010; Neuner, Schauer, Karunakara, et al., 2004), as well as for numerous of physical diseases (Felitti et al., 1998), with a cumulative number of traumatic life events. Therefore, individuals with PTSD present an increased risk for cardiovascular, infectious-, autoimmune diseases and cancer (Boscarino, 2004; Glaesmer et al., 2011). Previous research indicated extensive biological alterations concerning the endocrine- and the immune system in individuals with PTSD (Pace & Heim, 2011). Since many of these biological alterations are age-dependent and normally occur in people in old age (Ershler & Keller, 2000; Fagnoni et al., 2000), this might point towards an association between psychological stress and premature biological aging (Bosch et al., 2009; Epel, 2009; Graham et al., 2006). Furthermore, the question remains if the biological alterations found in individuals with PTSD are specific for the diagnosis of PTSD, or if also individuals who experienced traumatic events, but did not develop a PTSD show stress-induced biological alterations. In this way, there might be a cumulative effect of traumatic load on biological alterations.

The aim of the present thesis is to investigate, in a first step, the impact of traumatic load on biological alterations in individuals with PTSD, and to analyze in a second step the exertion of influence through psychotherapy. Immunological and molecular alterations were analyzed in severely traumatized refugees with multiple trauma exposure through war and organized violence. The control group included persons with a background of migration, but without traumatic load and without psychiatric diseases. To test the hypothesis of a dose-response effect of traumatic load on biological alterations, all three studies included an additional group with substantial trauma-exposure, but without the diagnosis of PTSD.

In study 1 of this thesis, the findings of a reduced proportion in naïve cytotoxic (CD8+) and regulatory T cells, as well as an increase in the proportion of memory CD8+ T cells, were approved in an expansion of the sample from Sommershof et al. (2009) of 34 individuals with PTSD, 24 trauma-exposed and 19 control subjects. Moreover, there was evidence for a dose-response effect of traumatic load on the alterations in T Lymphocyte distribution. In a second step, it was investigated if effective psychotherapeutic treatment can cause a normalization of the altered T Lymphocyte distribution in individuals with PTSD. Psychotherapeutic treatment included 12 sessions of Narrative Exposure Therapy (NET), which has been verified as an effective trauma-focused treatment approach in several studies (Robjant & Fazel, 2010). To analyze the effectiveness of NET on psychological and biological changes, 34 individuals with PTSD were randomly assigned to either a treatment group or a waitlist control group. Four months after the end of treatment, PTSD symptom severity and somatic complaints improved significantly in the NET group, and even improved further in the one-year follow-up. One year after the end of treatment, there was also a significant increase in the proportion of regulatory T cells, however the altered proportions of naïve and memory CD8+ T cells did not change through psychotherapeutic treatment. The results indicate not only an improvement in psychological symptoms, but also a normalization of the altered regulatory T Lymphocyte distribution through psychotherapeutic treatment.
In study 2, damage and repair of the DNA has been investigated in 34 individuals with PTSD, 11 trauma-exposed and 20 control subjects. It was demonstrated that individuals with PTSD showed a significantly accelerated amount of DNA damage compared to controls, with a cumulative effect of trauma load on DNA damage. Against expectations, the repair of damaged DNA was not impaired in individuals with PTSD, but rather was improved in capacity. The influence of psychotherapeutic treatment with NET on DNA damage and repair was investigated in a sample of 38 individuals with PTSD who were randomly assigned to either a treatment or a waitlist control group. Four months after the end of treatment, there was significant improvement not only in PTSD symptom severity but also in DNA damage in the NET treatment group, however not in the waitlist control group. DNA repair capacity changed analogue with the amount of DNA damage and normalized after the end of treatment. The results demonstrate that psychotherapeutic treatment is effective even on a molecular level and, since carcinogenesis is considerably related to DNA damage, the reduction of DNA damage is a relevant factor to prevent the physical health of individuals with PTSD.

Both the shift in the proportion of cytotoxic T cells, as well as the increase in DNA damage are characteristic for age-dependent alterations that normally occur in old people (Fagnoni et al., 2000; Lombard et al., 2005). Therefore, in study 3 the hypothesis of premature biological aging in individuals with PTSD was tested with the GlycoAge test. The GlycoAge test describes an age-dependent profile of N-glycosylation that has been identified as a marker for physiological aging by Vanhooren et al., (2010). Therefore, the N-glycosylation profile of 13 individuals with PTSD, 9 trauma-exposed and 10 control subjects was analyzed with the GlycoAge test. Individuals with PTSD differed significantly from controls in their N-glycosylation profile and presented a shift in the GlycoAge test, which would be representative for individuals about 15 years older. Moreover, also with respect to the N-glycosylation profile, a dose-response effect of traumatic load appeared.

In conclusion, the findings of the three studies demonstrate a cumulative effect of traumatic load on immunological and molecular alterations as well as a process of premature biological aging in individuals with PTSD. Moreover, and most importantly it has been shown that effective trauma-focused psychotherapeutic treatment not only improved psychological health, but also contributed to a normalization of the immunological and molecular alterations in individuals with PTSD.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

Das Erleben von traumatischen Lebensereignissen hat weitreichende Folgen sowohl für die psychische als auch für die körperliche Gesundheit. Insbesondere besteht durch eine Anhäufung von unterschiedlichen traumatischen Erlebnissen ein zunehmendes Risiko für die Entwicklung einer Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) (Kolassa, Kolassa, Ertl, Papassotiropoulos, & De Quervain, 2010; Neuner, Schauer, Karunakara, et al., 2004), sowie für eine Vielzahl von körperlichen Erkrankungen (Felitti et al., 1998). Hierbei zeigen Personen mit PTBS insbesondere ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf Erkrankungen, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und Krebs (Boscarino, 2004; Glaesmer, Brähler, Gündel, & Riedel-Heller, 2011). Bisherige Untersuchungen bei Personen mit PTBS deuten auf weitgreifende biologische Veränderungen, die sowohl das Endokrine- als auch das Immunsystem betreffen (Pace & Heim, 2011). Da viele der biologischen Veränderungen, die bei Personen mit PTBS beobachtet werden können, altersabhängige Veränderungen darstellen und normalerweise erst bei alten Menschen auftreten (Ershler & Keller, 2000; Fagnoni et al., 2000), könnte dies ein Hinweis für einen möglichen Zusammenhang zwischen psychologischem Streß und vorzeitiger biologischer Alterung darstellen (Bosch, Fischer, & Fischer, 2009; Epel, 2009; Graham, Christian, & Kiecolt-Glaser, 2006). Darüber hinaus bleibt die Frage bestehen, ob die beobachteten biologischen Veränderungen bei Personen mit PTBS spezifisch sind für die Diagnose einer PTBS, oder ob auch Personen, die nach dem Erleben von traumatischen Ereignissen keine PTBS entwickeln, Stress bedingte biologische Veränderungen aufweisen. In diesem Sinne wäre es denkbar, daß ein kumulativer Effekt der traumatischen Belastung auf die Veränderbarkeit biologischer Parameter besteht.
Das Anliegen dieser Arbeit besteht darin, in einem ersten Schritt den Einfluß von traumatischer Belastung auf biologische Veränderungen bei Personen mit PTBS zu untersuchen, und in einem zweiten Schritt die mögliche Einflußnahme durch Psychotherapie näher zu beleuchten. Hierfür wurden sowohl immunologische als auch molekularbiologische Veränderungen bei schwer traumatisierten Flüchtlingen mit multiplen traumatischen Erlebnissen durch Krieg und organisierte Gewalt erhoben. Die Vergleichsgruppe bestand aus Personen mit entsprechendem Migrationshintergrund, jedoch ohne traumatische Belastung und ohne psychische Erkrankung. Um einen möglichen Dosis-Wirkungseffekt von traumatischen Lebensereignissen auf immunologische und molekularbiologische Veränderungen untersuchen zu können, wurde in allen drei Studien zusätzlich eine Gruppe von Personen mit traumatischer Belastung, jedoch ohne PTBS aufgenommen.
In Studie 1 konnten zunächst die Befunde von Sommershof et al., (2009) hinsichtlich einer Reduktion der naiven zytotoxischen (CD8+) und der regulatorischen T-Zellen, sowie eine proportionale Zunahme der Gedächtnis CD8+ T-Zellen, in einer Erweiterung der Stichprobe auf 34 Personen mit PTBS, 24 Trauma-exponierten und 19 Kontrollpersonen, bestätigt werden. Zusätzlich zeigte sich ein Dosis-Wirkungseffekt der traumatischen Belastung auf die Veränderung der T-Lymphozyten-Verteilung. In einem zweiten Schritt wurde die Einflußnahme von effektiver Psychotherapie auf eine Normalisierung der veränderten T-Lymphozyten-Verteilung bei Personen mit PTBS untersucht. Die psychotherapeutische Behandlung beinhaltete 12 Sitzungen Narrative Expositionstherapie (NET), welches ein Trauma-fokussiertes Expositionsverfahren darstellt, dessen Effektivität bereits in etlichen Studien gezeigt werden konnte (Robjant & Fazel, 2010). Zur Überprüfung der Therapieeffektivität wurden 34 Personen mit PTBS entweder einer Therapie- oder einer Wartegruppe randomisiert zugeteilt. Vier Monate nach Ende der Therapie zeigte sich eine signifikante Verbesserung der PTBS Symptomatik sowie der somatischen Beschwerden in der NET Gruppe, die sich im Laufe eines Jahres sogar noch weiter verbesserten. Ein Jahr nach Ende der Therapie konnte ebenfalls ein signifikanter Anstieg der regulatorischen T-Zellen in der Therapiegruppe beobachtet werden, wohingegen die Verschiebung in den Proportionen der naiven und der Gedächtnis CD8+ T-Zellen nicht durch Psychotherapie veränderbar war. Die Ergebnisse legen nahe, daß durch Psychotherapie nicht nur eine Verbesserung der psychischen Symptomatik, sondern auch eine Normalisierung der veränderten Verteilung der regulatorischen T-Lymphozyten erreicht werden kann.

In Studie 2 wurde die Schädigung und Reparatur der DNA bei 34 Personen mit PTBS, 11 Trauma-exponierten und 20 Kontrollpersonen untersucht. Es zeigte sich ein signifikant höheres Ausmaß basaler DNA Schädigung bei Personen mit PTBS im Vergleich zu Kontrollpersonen sowie ein kumulativer Effekt der traumatischen Belastung auf die DNA Schädigung. Entgegen der Erwartung erwies sich die DNA Reparatur bei Personen mit PTBS nicht als beeinträchtigt, sondern zeigte vielmehr noch eine Zunahme in der Reparaturkapazität. Die Einflußnahme einer psychotherapeutischen Behandlung mit NET auf die Schädigung und Reparatur der DNA wurde an einer Stichprobe von 38 Personen mit PTBS untersucht, die randomisiert entweder einer Therapie- oder einer Wartegruppe zugeteilt wurden. Vier Monate nach Ende der Therapie zeigte sich nicht nur ein signifikanter Rückgang der PTBS Symptomatik, sondern auch eine signifikante Reduktion der basalen DNA-Schädigung in der Therapie-, nicht jedoch in der Wartegruppe. Die DNA Reparaturleistung verhielt sich entsprechend dem Ausmaß der Schädigung und normalisierte sich nach Ende der Therapie. Die Ergebnisse demonstrieren, dass durch effektive Psychotherapie selbst Veränderungen auf molekularer Ebene erzielt werden können und, da Krebserkrankungen in direktem Zusammenhang mit Schäden an der DNA stehen (Khansari, Shakiba, & Mahmoudi, 2009), eine Reduktion der DNA Schädigung einen wichtigen Beitrag zur Erhaltung der körperlichen Gesundheit bei Personen mit PTBS darstellt.

Sowohl Verschiebungen in den Proportionen der zytotoxischen T-Zellen, als auch vermehrte DNA Schädigung gelten als charakteristisch für altersabhängige biologische Veränderungen, die sich normalerweise erst bei alten Menschen zeigen (Fagnoni et al., 2000; Lombard et al., 2005). Zur Überprüfung der Hypothese einer vorzeitigen biologischen Alterung bei Personen mit PTBS, wurde in Studie 3 das N-Glykosilierungsprofil von 13 Personen mit PTBS, 9 Trauma-exponierten Personen und 10 Kontrollpersonen anhand des GlycoAge Test analysiert (Vanhooren et al., 2010). Der GlycoAge Test erfaßt ein spezifisches alterungsbedingtes Profil der N-Glykosilierung und wurde von Vanhooren et al. (2010) als Marker für physiologische Alterung etabliert. Das N-Glykosilierungsprofil von Personen mit PTBS unterschied sich signifikant von dem der Kontrollgruppe und entsprach einer Veränderung im GlycoAge test, welche normalerweise bei Personen beobachtet wird, die etwa 15 Jahre älter sind. Darüber hinaus bestätigte sich auch hinsichtlich der N-Glykosilierung ein Dosis-Wirkungseffekt der traumatischen Belastung.
Schlußfolgernd, verdeutlichen die drei durchgeführten Studien einen kumulativen Effekt traumatischer Belastung auf immunologische und molekularbiologische Veränderungen, sowie einen vorzeitigen biologischen Alterungsprozess bei Personen mit PTBS. Darüber hinaus konnte erstmals gezeigt werden, daß effektive Trauma-fokussierte Psychotherapie nicht nur zu einer Verbesserung der psychischen Gesundheit, sondern auch zu einer Normalisierung von immunologischen und molekularbiologischen Veränderungen bei Personen mit PTBS beitragen kann.

Fachgebiet (DDC)

150 Psychologie

Schlagwörter

Posttraumatic Stress Disorder (PTSD), Narrative Exposure Therapy (NET), DNA damage, DNA repair, T lymphocytes, regulatory T cells, N-Glycosylation

Zitieren

ISO 690

MORATH, Julia, 2013. Immunological and Molecular Alterations in Posttraumatic Stress Disorder and the Reversibility through Psychotherapy [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz

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Since many of these biological alterations are age-dependent and normally occur in people in old age (Ershler &amp; Keller, 2000; Fagnoni et al., 2000), this might point towards an association between psychological stress and premature biological aging (Bosch et al., 2009; Epel, 2009; Graham et al., 2006). Furthermore, the question remains if the biological alterations found in individuals with PTSD are specific for the diagnosis of PTSD, or if also individuals who experienced traumatic events, but did not develop a PTSD show stress-induced biological alterations. In this way, there might be a cumulative effect of traumatic load on biological alterations.&lt;br /&gt;&lt;br /&gt;The aim of the present thesis is to investigate, in a first step, the impact of traumatic load on biological alterations in individuals with PTSD, and to analyze in a second step the exertion of influence through psychotherapy. 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October 2, 2013

Publikation: Immunological and Molecular Alterations in Posttraumatic Stress Disorder and the Reversibility through Psychotherapy

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