Characterization of inducible SYK knockout mice

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2011
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Wex, Eva
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Dissertation
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Zusammenfassung

Spleen tyrosine kinase (SYK), a cytoplasmic non-receptor tyrosine kinase, is a key mediator of immunoreceptor signalling. SYK is expressed in cells of the hematopoietic lineage such as B cells, mast cells, basophils, neutrophils, macrophages, and osteoclasts, but is also present in cells of non-hematopoietic origin such as epithelial cells, hepatocytes, fibroblasts, neuronal cells, and vascular endothelial cells. Thus, SYK appears to play a general physiological function in a wide variety of cells. SYK functions downstream of ITAM-containing antigen- and Fc-receptor complexes and transduces signals leading to a host of effector functions including altered gene expression, cytokine production, cell differentiation and proliferation. Since SYK signalling downstream of the B cell receptor is necessary for B cell development and maturation, SYK is discussed as a candidate for the treatment of certain B cell lymphomas, which are characterized by uncontrolled SYK-dependent growth, like the B cell non-Hodgkin lymphoma. Abnormal signalling through SYK is further associated with different antibody-mediated autoimmune diseases and allergic disorders including rheumatoid arthritis, asthma and allergic rhinitis, making SYK an attractive pharmacological target for the treatment of these diseases. Due to the involvement of SYK in numerous diseases with high unmet medical need extensive efforts have been made to further characterize the role of SYK in preclinical models in vivo. Since conventional germ-line deleted SYK knockout mice suffer from severe haemorrhaging and die perinatally efforts to generate a mouse model allowing the characterization of SYK have been unsuccessful. To circumvent these difficulties, a tamoxifen-inducible SYK knockout strain was generated, allowing to knockout SYK in adult mice and thus to evaluate the effect of SYK deletion on physiological parameters and in various disease-related animal models. Short-term SYK deletion had no negative impact on health status of adult mice. After long-term SYK deletion reduced B cell counts and slight improvements on bone morphology were observed. SYK deletion proved to be efficacious in mast cell-driven animal models including a model of passive cutaneous anaphylaxis and a model of ovalbumin-induced lung eosinophilia. However, SYK deletion did not impact the migration of neutrophils or macrophages after the application of inflammatory stimuli including lipopolysaccharid, thioglycollate, cigarette smoke or MCP-1. As such, the tamoxifen-inducible SYK knockout mice provide a appropriate tool to examine the role of SYK in various disease-related animal models.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

Die Milz-Tyrosin-Kinase (spleen tyrosine kinase) SYK, eine zytoplasmatische nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinase, ist ein wichtiger Modulator der immunologischen Signalübertragung. SYK wird nicht nur in hämatopoetischen Zellen wie B-Zellen, Mastzellen, Basophilen, Neutrophilen, Makrophagen und Osteoklasten exprimiert, sondern auch in Zellen mit nicht-hämatopoetischem Hintergrund wie Epithelzellen, Hepatozyten, Fibroblasten, neuronalen Zellen und vaskulären Endothelzellen. Demnach ist anzunehmen, dass SYK eine generelle physiologische Rolle in einer Vielzahl von unterschiedlichen Zelltypen spielt. Die Hauptfunktion von SYK ist die Signaltransduktion von Antigen- und Fc-Rezeptoren, die sogenannte ITAM-Sequenzen enthalten. Die durch SYK vermittelte Signalübertragung führt in den Zellen letztendlich zu zahlreichen Effektorfunktionen, wie zu einer veränderten Genexpression, Zytokinproduktion, Zelldifferenzierung und -proliferation. In B-Zellen ist die Signalübertragung durch SYK als Folge der Aktivierung des B-Zellrezeptors für die Entwicklung und Reifung notwendig. B-Zell-Lymphome zeichnen sich durch ein unkontrolliertes Wachstum der B-Zellen aus, welches teilweise durch SYK vermittelt wird. Deshalb wird SYK als Target für die Behandlung von bestimmten B-Zell-Lymphomen wie dem Non-Hodgkin B-Zell-Lymphom diskutiert. Störungen in der Signalübertragung durch SYK sind außerdem mit antikörpervermittelten Autoimmun- und allergischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Asthma und allergischer Rhinitis assoziiert. Dies macht SYK zu einem möglichen Angriffspunkt für eine pharmakologische Behandlung dieser Krankheiten. Aufgrund der Beteiligung von SYK an der Pathogenese zahlreicher Erkrankungen, für die es momentan noch keine adäquaten Behandlungsmöglichkeiten gibt, wurden in vergangenen Jahren viele Anstrengungen unternommen, um die Rolle von SYK im lebenden Organismus weiter zu charakterisieren. Die Etablierung eines Mausmodells wurde jedoch dadurch erschwert, dass konventionelle Keimbahn-knockout-Mäuse an schwerwiegenden inneren Blutungen leiden und perinatal sterben. Um diese Schwierigkeiten zu umgehen, wurde im Rahmen der vorgelegten Doktorarbeit eine, durch Tamoxifen induzierbare, SYK knockout Mauslinie charakterisiert, welche die Deletion von SYK im adulten Organismus ermöglicht. Die induzierbare knockout Mauslinie eröffnete dadurch die Möglichkeit die Auswirkungen der SYK-Deletion auf physiologische Parameter, sowie auf die Pathogenese in unterschiedlichen krankheitsrelevanten Tiermodellen zu untersuchen. Die kurzfristige SYK-Deletion hatte keinen negativen Einfluss auf den Gesundheitsstatus der adulten Mäuse. Als Folge der langfristigen SYK-Deletion konnten jedoch eine Abnahme der B-Lymphozytenzahl im Blut und eine geringfügige Verbesserung der Knochenqualität beobachtet werden. Die SYK-Deletion zeigte außerdem einen inhibitorischen Effekt in mastzellabhängigen Tiermodellen, wie z. B. einem Modell der passiven kutanen Anaphylaxie und einem Model der Ovalbumin-induzierten Lungeneosinophilie. Im Tierversuch konnte jedoch keine Hemmwirkung der SYK-Deletion auf die Neutrophilen- bzw. Makrophagenmigration, ausgelöst durch die Applikation von Entzündungsreizen wie Lipopolysaccharid, Thioglykolat, Zigarettenrauch oder MCP-1, beobachtet werden. Zusammenfassend haben sich die SYK knockout Mäuse als geeignetes Modellsystem zur Untersuchung der in vivo Funktion von SYK in zahlreichen krankheitsrelevanten Tiermodellen erwiesen.

Fachgebiet (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter
Konferenz
Rezension
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Zitieren
ISO 690WEX, Eva, 2011. Characterization of inducible SYK knockout mice [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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February 23, 2011
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