Publikation: Regulation of Death Receptor-Mediated Cell Demise by Glutathione
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The activation of the death receptors TNF-receptor-1 (TNF-R1) or CD95, respectively, is a hallmark of inflammatory or viral liver disease. The present thesis investigated the regulation of death receptor-triggered apoptosis by glutathione alterations using different murine in vivo models and an in vitro model of CD95-mediated apoptosis. The findings provide evidence that (i) a depletion of hepatic GSH levels precludes the execution of death receptor-mediated cell death; and that (ii) the molecular target affected by GSH depletion is the activation of caspase-8 at the CD95 DISC (death-inducing signaling complex) and possibly the activation of caspases via the apoptosome. The data suggest that a dysregulation of cell demise at chronically decreased hepatic GSH affects the pathological processes and thus possibly the outcome of liver disease.
Zusammenfassung in einer weiteren Sprache
Die Stimulierung der Todesrezeptoren CD95 und TNF-R1 (Tumor-Nekrose Faktor Rezeptor-1) in der murinen Leber initiiert die Aktivierung apoptosevermittelnder, zytosplasmatischer Cysteinproteasen (Caspasen) und führt letztlich zur akuten Leberschädigung ( sekundäre Nekrose ). Dieser Mechanismus des Zelltodes spielt vermutlich eine wichtige Rolle in der Pathogenese verschiedener humaner Lebererkrankungen. Glutathion (GSH) gilt als primäres, intrazelluläres Antioxidans und hat in zahlreichen toxischen Leber-schädigungsmodellen eine potente hepato-protektive Wirkung. In dieser Arbeit wurde die GSH-Abhängigkeit der hepatischen Rezeptor-vermittelten Apoptose in verschiedenen Mausmodellen sowie in einem in vitro Modell für CD95-vermittelter Apoptose in der Zell-Line SKW6.4 untersucht. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass in Todesrezeptor-abhängigen apoptotischen und nekro-tischen Leber-schädigungsmodellen eine Verminderung des hepatischen GSH-Spiegels generell eine hepato-protektive Wirkung hat. Vor allem einer Verhinderung der Apoptose unter chronischem GSH-Mangel könnte große Bedeutung für die Progression verschiedener Lebererkrankungen zukommen.
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ISO 690
HENTZE, Hannes, 2000. Regulation of Death Receptor-Mediated Cell Demise by Glutathione [Dissertation]. Konstanz: University of KonstanzBibTex
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