Neurodegeneration induced by clostridial neurotoxins in cerebellar granule neurons: a novel in vitro model for neurodegenerative disease

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Datum
2000
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Berliocchi, Laura
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Neurodegenerazion induziert durch clostridiale Neurotoxine in Kleinhirnkörnerzellen: ein neues in vitro Modell für neurodegenerative Krankheiten
Forschungsvorhaben
Organisationseinheiten
Zeitschriftenheft
Publikationstyp
Dissertation
Publikationsstatus
Published
Erschienen in
Zusammenfassung

Ziel der vorliegenden Studie war es, die Effekte eines direkten synaptischen Schadens auf zentrale Neuronen zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden Botulinum Neurotoxine wie Botulinum Neurotoxin C (BoNT/C) eingesetzt, die die synaptische Transmission spezifisch beeinträchtigen.
BoNT/C induzierte einen Schaden des Zytoskelettes und die Degeneration des Neuritennetzes in Kleinhirnkörnerzellen (CGN). Der Kollaps von Mikrofilamenten und Mikrotubuli, sowie eine abnormale Phoshorylierung des Tau Proteins charakterisieren die Veränderungen des Zytoskelettes. Der Tod der Somata folgt den degenerativen Prozessen der Neuriten und ist von typischen apoptotischen Merkmalen wie hochmolekulare und oligonukleosomale DNS-Fragmentierung charakterisiert und von der Aktivierung Caspase-3-ähnlicher Caspasen abhängig. JNK/SAPK und p38 MAPK schienen trotz ihrer Aktivierung in der frühen Degenerationsphase nicht direkt an der Apoptoseinduktion beteiligt zu sein. Auch das Fas/Fas-Ligand System war nicht in BoNT/C-induzierte Apoptose involviert.
Messungen der Neurotransmitterfreisetzung in CGN nach Inkubation mit BoNT/C oder BoNT/A zeigten einen fast vollständigen Block der Neuroexozytose in beiden Fällen. Nichtsdestotrotz induzierte BoNT/A keine Neurodegeneration. Dieser Befund lässt auf die Beteiligung anderer Mechanismen schließen.
Die Aktivierung von Gliazellen scheint mit der neuronalen Schädigung von CGN durch BoNT/C assoziiert zu sein.
Diese Daten deuten darauf hin, dass ein selektiver synaptischer Schaden zwei unterschiedliche neurodegenerative Prozesse auslösen kann: eine Caspase-unabhängige Zerstörung der Neuriten und eine Caspase-abhängige apoptotische Elimination des Zellkörpers.
Darüberhinaus lässt sich vermuten, dass die Störung der Interaktion zwischen den SNARE-Proteinen ein Signal für Neurodegeneration und Apoptose sein könnte. Dies könnte eine wichtige und bisher unbekannte Eigenschaft synaptischer Proteine sein.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

Aim of the present study was to investigate the consequences of a direct synaptic damage induced on central neurones by means of Botulinum neurotoxins (BoNT), which are known to specifically interfere with synaptic transmission.
BoNT/C induced cytoskeletal damage and neurite degeneration in cerebellar granule neurons (CGN). Cytoskeletal alterations were characterised by breakdown of both microfilaments and microtubule and by abnormal phosphorylation of tau protein. The initial neurodegenerative events, which affected the neuronal projections, were then followed by death of the cell body. Demise of the neuronal somata was characterised by typical features of apoptosis, such as high molecular weight and oligonucleosomal DNA fragmentation, and was mediated by the activation of caspase 3-related caspases. Although activated in the early phase of degeneration, JNK/SAPK and p38 MAPK did not appear to be directly involved in the induction of apoptosis. Analogously, the Fas/Fas ligand system did not participate in apoptosis induced by BoNT/C.
Measurement of neurotransmitter release in CGN exposed to BoNT/C or BoNT/A showed a nearly complete block of neuroexocytosis in both cases. Nevertheless, BoNT/A did not induce neurodegeneration suggesting that other mechanisms than block of neurotransmitter release may be involved.
Activation of glial cells appears to be associated with neuronal damage following CGN exposure to BoNT/C.
These data show that selective synaptic damage can initiate two distinct neurodegenerative processes: a caspase-independent program of neurite self-destruction and a caspase-mediated apoptotic execution of the cell body. Furthermore, they suggest that disruption of SNARE proteins interaction may be a signal for neurodegeneration and apoptosis. This may constitute an important and previously unrecognized property of these synaptic proteins.

Fachgebiet (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter
Apoptose, Neuronen, clostridiale Neurotoxine, neurodegenerative Krankheiten, Caspasen, Apoptosis, neurons, clostridial neurotoxins, neurodegerative disease, caspases
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Zitieren
ISO 690BERLIOCCHI, Laura, 2000. Neurodegeneration induced by clostridial neurotoxins in cerebellar granule neurons: a novel in vitro model for neurodegenerative disease [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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December 8, 2000
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