Aging and dementia : Clinical relevance of early markers and late interventions

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2012
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Neuroplastizität und Immunologie bei kognitiver Beeinträchtigung im Alter
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Altern und Demenz : Klinische Relevanz von frühen Markern und späten Interventionen
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Publikationstyp
Dissertation
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Zusammenfassung

The human life expectancy is steadily rising worldwide. Currently, the maximum life span is 122 years. This remarkably old age was reached by Jeanne Calment. She was born on 21 February 1875 in France and died on 4 August 1997. She became 122 years and 164 days old and was cognitively fit throughout. According to the Gerontology Research Group (www.grg.org), altogether 70 so-called supercentenarians (among those 65 women) aged 110-115 years exist at present (last updated on 4 April 2012). Supercentenarians seem to evade or at least postpone the negative influence of age-associated morbidity including as vascular diseases and diabetes (Schoenhofen et al., 2006). More than 80% of the over-90-year-olds live independently (Perls, 2002). What is their secret? A healthy lifestyle concerning diet, physical exercise and health behavior is associated with up to ten years longer life expectancies (Fraser & Shavlik, 2001). Genetics play a moderate role, having a 20-30% influence on survival (e.g., Herskind et al., 1996; Perls, 2002). Longevity (i.e., > 90 years of age) reoccurs more often in siblings who have at least one very old family member (e.g., Perls et al., 2007). However, exceptional longevity (i.e., > 110 years of age) is still very rare. It is further unclear how genetic and environmental factors contribute to healthy survival beyond the 11th decade (Leslie, 2008; Sebastiani et al., 2012).
In Germany, 200,000 older adults develop Alzheimer’s disease (AD) per year. After the diagnosis it takes approximately seven years until death. However, the pathological, neuronal changes already start decades before Alzheimer-associated memory and behavioral problems become obvious (www.alzheimer-forschung.de). Hence, the main goals of aging and dementia research focus on the detection of possible biomarkers to allow early diagnosis of pathological cognitive decline and AD as well as on the development of efficient intervention approaches for patients already affected by dementia.
For this thesis, four studies have been carried out to investigate potential biomarker candidates for AD and a late intervention approach for dementia patients with comorbid physical restraints. Study 1 focused on the establishment of a new ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) method for the determination of physiological, naturally occurring beta-Amyloid autoantibody complexes (Aβ-IgG immune complexes) in serum of 47 healthy adults aged 18-89 years. Results showed no association of the Aβ-IgG immune complexes with age or cognitive test scores of the participants, indicating that healthy aging is not necessarily associated with an altered production of Aβ-autoantibodies or with a decreased Aβ cleaving in the periphery.

In study 2, this new ELISA method was also applied for the determination of Aβ-IgG immune complexes in serum and cerebrospinal fluid (CSF) of 58 Alzheimer patients compared to 54 non-demented control subjects. AD patients showed significantly higher levels of Aβ-IgG immune complexes in serum and CSF than controls. Sensitivity and specificity were not sufficient for the application as a self-standing biomarker of AD in clinical routine. However, Aβ-IgG immune complexes in serum, which can be obtained minimally invasive, could provide supplemental information for early diagnosis of AD and for therapy monitoring in the future.

Study 3 investigated the error-related negativity (ERN) and the correct-related negativity (CRN) by means of electroencephalography (EEG) in 14 older adults with mild cognitive impairment (MCI), 16 younger and 16 older adult control subjects. MCI refers to a gray zone between healthy and pathological aging or AD. Results showed a significant alteration in MCI patients compared to both control groups. In contrast, healthy older adult controls showed no difference compared to the younger adult control subjects. Event-related potentials (ERPs) could therefore provide additional information for early diagnosis of MCI and AD, although the biomarker criteria are not yet fulfilled.

Finally, study 4 investigated the efficiency of a multimodal physical training in a small sample of institutionalized and physically very frail nursing home residents with dementia. Cognitive performance of the training group stabilized and partially improved after ten weeks of training compared to control subjects who showed further cognitive deterioration. This result indicates that physical training is applicable and effective even in cases with progressing dementia and physical restraints.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

Die menschliche Lebenserwartung steigt weltweit stetig an. Die maximale Lebensspanne beträgt aktuell 122 Jahre. Dieses bemerkenswert hohe Alter erreichte Jeanne Calment. Sie wurde am 21. Februar 1875 in Frankreich geboren und verstarb am 4. August 1997. Sie wurde 122 Jahre und 164 Tage alt und war bis zu ihrem Tode geistig fit. Laut der Gerontology Research Group (www.grg.org) existieren aktuell insgesamt 70 sogenannte „Supercentenarians“ (darunter 65 Frauen) im Alter von 110-115 Jahren (Stand 4. April 2012). Diese Personen scheinen dem negativen Einfluss altersassoziierter Krankheiten wie vaskulären Erkrankungen und Diabetes zu entgehen oder diese zumindest zu verzögern (Schoenhofen et al., 2006). Über 80% der über 90-jährigen leben noch unabhängig (Perls, 2002). Was ist ihr Geheimnis? Ein gesunder Lebensstil bezüglich Ernährung, körperlicher Bewegung und Gesundheitsverhalten ist mit einem bis zu zehn Jahre längerem Leben assoziiert (Fraser & Shavlik, 2001). Die Genetik trägt dabei moderat mit 20-30% zum Überleben bei (z. B. Herskind et al., 1996; Perls, 2002). Langlebigkeit (> 90 Jahre) tritt vermehrt in bestimmten Familien auf (z. B. Perls et al., 2007). Extreme Langlebigkeit (> 110 Jahre) ist jedoch weiterhin sehr selten. Bislang ist zudem unklar, wie genetische und Umweltfaktoren zum gesunden Überleben bis jenseits der 11. Dekade beitragen (z. B. Leslie, 2008; Sebastiani et al., 2012).

Allein in Deutschland erkranken jedes Jahr 200.000 ältere Menschen an der unheilbaren Alzheimer Demenz (AD). Etwa sieben Jahre vergehen im Durschnitt nur von der Diagnosestellung bis zum Tod. Die pathologischen neuronalen Veränderungen beginnen hingegen schon Jahrzehnte vor dem Ausbruch der Alzheimer-assoziierten Gedächtnis- und Verhaltensprobleme (www.alzheimer-forschung.de). Die Schwerpunkte der Alterns- und Demenzforschung liegen daher in der Bestimmung möglicher Biomarker zur frühzeitigen Diagnose von pathologischem kognitiven Abbau und AD sowie in der Entwicklung effektiver Interventionsmaßnahmen für bereits betroffene Demenzpatienten.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden vier Studien durchgeführt, um potentielle Biomarker-Kandidaten für AD sowie einen späten Interventionsansatz für bereits betroffene Demenzpatienten mit komorbiden körperlichen Einschränkungen zu untersuchen. Studie 1 beschäftigte sich mit der Etablierung einer neuen Methode mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) zur Bestimmung natürlich vorkommender beta-Amyloid Autoantikörper-Komplexe (Aβ-IgG Immunkomplexe) im Serum von 47 gesunden Erwachsenen im Alter von 18-89 Jahren. Dabei zeigte sich weder ein Zusammenhang der Aβ-IgG Immunkomplexe mit dem Alter noch mit der kognitiven Leistungsfähigkeit der Teilnehmer, was darauf hindeutete, dass gesundes Altern nicht grundsätzlich mit einer veränderten Produktion von Aβ-Autoantikörpern oder einem verminderten Abbau von Aβ in der Peripherie assoziiert ist.

In Studie 2 wurde diese neue ELISA-Methode dann zur Bestimmung der Aβ-IgG Immunkomplexe in Serum und zerebrospinaler Flüssigkeit (engl., cerebrospinal fluid, CSF) von 58 Alzheimer-Patienten im Vergleich zu 54 nicht dementen Kontrollpersonen angewandt. Patienten mit AD zeigten dabei signifikant höhere Levels an Aβ-IgG Immunkomplexen in Serum und CSF als Kontrollpersonen. Sensitivität und Spezifität waren nicht ausreichend für die Anwendung als Biomarker für AD im klinischen Alltag. Aβ-Autoantikörper-Komplexe im Serum könnten jedoch zukünftig ergänzende Informationen mit gering-invasivem Aufwand für die Frühdiagnose der AD sowie für die Therapieüberwachung liefern.

Studie 3 untersuchte die Negativität nach Fehlern (engl., error-related negativity, ERN) sowie nach korrekten Reaktionen (engl., correct-related negativity, CRN) mittels Elektroenzephalographie (EEG) bei 14 älteren Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (engl., mild cognitive impairment, MCI) sowie 16 jungen und 16 älteren Kontrollpersonen. MCI bezeichnet eine Grauzone zwischen gesundem und pathologischem Altern bzw. AD. Es zeigten sich signifikante Veränderungen bei MCI Patienten im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen, wohingegen gesunde ältere Kontrollpersonen keine Unterschiede zu jungen Kontrollpersonen aufwiesen. Ereignis-evozierte Potentiale (ERPs) im EEG könnten daher zukünftig zusätzliche Informationen zur Frühdiagnose von MCI und AD liefern, auch wenn die Biomarker-Kriterien bislang nicht erfüllt sind.

In Studie 4 wurde schließlich die Effektivität eines multimodalen körperlichen Trainings für körperlich eingeschränkte Pflegeheimbewohner mit Demenz in einer kleinen Stichprobe untersucht. Dabei zeigte sich nach zehn Wochen Training bereits eine Stabilisierung und teilweise Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit der Trainingsteilnehmer im Vergleich zur Kontrollgruppe, welche sich weiter verschlechterte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass körperliche Trainings auch bei fortgeschrittener Demenz und körperlicher Beeinträchtigung anwendbar und wirksam sein können.

Fachgebiet (DDC)
150 Psychologie
Schlagwörter
Aging, Elektroencephalography, Dementia, Immune complex, Körperliches Training, physical training, AbetaiAutoantikörper, Abeta-autoantibodies
Konferenz
Rezension
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Zitieren
ISO 690THURM, Franka, 2012. Aging and dementia : Clinical relevance of early markers and late interventions [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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June 29, 2012
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Projekt: Neuroplastizität und Immunologie bei kognitiver Beeinträchtigung im Alter (gefördert von der Heidelberger Akademie der Wissenschaften, Leitung: Prof. Dr. Iris-Tatjana Kolassa)
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