Publikation:

Thorax trauma-induced experimental lung injury

Lade...
Vorschaubild

Dateien

PDF_Eichert_Diss.pdf
PDF_Eichert_Diss.pdfGröße: 5.93 MBDownloads: 367

Datum

2003

Autor:innen

Eichert, Katja

Herausgeber:innen

Kontakt

ISSN der Zeitschrift

Electronic ISSN

ISBN

Bibliografische Daten

Verlag

Schriftenreihe

Auflagebezeichnung

DOI (zitierfähiger Link)
ArXiv-ID

Internationale Patentnummer

Angaben zur Forschungsförderung

Projekt

Open Access-Veröffentlichung
Open Access Green
Core Facility der Universität Konstanz

Gesperrt bis

Titel in einer weiteren Sprache

Thorax trauma-induced experimental lung injury
Publikationstyp
Dissertation
Publikationsstatus
Published

Erschienen in

Zusammenfassung

Ein Ziel dieser Studie war die Erzeugung einer reproduzierbaren, isolierten in vivo Druckwellenverletzung ( Blast Injury ) des Thorax der Ratte. Das für diese Versuche gewählte Rattenmodell, erlaubt die experimentelle Erzeugung einer isolierten Druckwellenverletzung der Lunge, ohne direkten Kontakt mit den Strukturen des Brustkorbes. Die hierbei entstehende Schädigung entspricht den beim Menschen auftretenden Verletzungen nach Exposition einer Druckwelle, und ist vergleichbar mit zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen.
Durch die Verknüpfung zweier Modellsysteme, der in vivo erzeugten Druckwellenverletzung des Thorax und der anschliessenden ex vivo Perfusion der isolierten Rattenlunge, konnten erstmals die direkten Auswirkungen der Druckwelle auf die Physiologie und den Metabolismus der Lunge untersucht werden. Basierend auf den Ergebnissen der ex vivo Perfusion konnte eine direkte pulmonale Funktionsstörung nach Druckwelleneinwirkung gezeigt werden. Diese beinhaltet sowohl eine Verschlechterung der Atemparameter als auch eine alveloär-kapilläre Schrankenstörung. Der zur initialen Ödembildung vergleichsweise geringe ex vivo Gewichtsanstieg drei und sechs Stunden nach Trauma, deutet auf eine Flüssigkeitsresorption und/ oder Verminderung der Ödemgenese in vivo nach Thoraxverletzung hin. Mit Hilfe ex vivo eingesetzter pharmakologischer Substanzen konnte gezeigt werden, dass die Integrität der für die Flüssigkeitsresorption notwendigen Natrium-Kanäle, nach einem Trauma zumindest teilweise besteht. Diese Erkenntnis führte zu der Hypothese, dass die bereits erwähnte, postulierte Flüssigkeitsresorption in vivo, möglicherweise auf die Aktivierung solcher Kanäle zurückzuführen ist. Des weiteren wirken beta-2-adrenerge Substanzen nicht nur positiv auf Ödemresorption und/ oder die Hemmung der Ödemgenese, sondern verbessern auch die Atemparameter der Lunge. Beta-2-adrenerge Substanzen wie Terbutalin und Formoterol, können daher im Modell der ex vivo Lungenperfusion nach in vivo Druckwellenverletzung als therapeutisch wirksam angesehen werden. Die zeitabhängige Verbesserung initialer Schadensparameter, macht eine enorme Regenerationsleistung der Lunge deutlich.
Die direkte Freisetzung der Eikosanoide Thromboxan und Prostazyklin, ansteigende Mengen an Tumor-Nekrose Faktor (TNF) und Interleukin (IL)-6, innerhalb von sechs Stunden nach Trauma sowie eine Freisetzung des Chemokins CINC-3 und einer Infiltration neutrophiler Granulozyten in die Lunge, weisen auf eine traumabedingte Entzündungsreaktion hin. Unterstützt wurde diese Vermutung durch die Messung der Matrixmetalloproteinasen (MMP)-2/ -9, welche als charakteristisch für eine Einwanderung bzw. das Vorhandensein neutrophiler Granulozyten angesehen werden können. Im Gegensatz dazu, konnten innerhalb der ersten zwölf Stunden steigende Mengen der löslichen Tumor-Nekrose Faktor (sTNF)-Rezeptoren in der broncho-alveolären Lavageflüssigkeit (BAL) gemessen werden, was auf eine anti-inflammatorische Gegenregulation nach einem Thoraxtrauma hindeutet.
Im Hinblick auf eine mögliche post-traumatische Immunsuppression wurden isolierte, primäre Alveolarmakrophagen aus traumatisierten Rattenlungen auf ihre Funktionalität hin untersucht. In diesen in vitro Versuchen konnte eine phasische Antwort der Alveolarmakrophagen sowohl auf die Stimmulation mit bakteriellen Bestandteilen als auch auf ganze Gram-positive und Gram-negative Bakterien hin beobachtet werden: Initial nach einem Trauma war sowohl die Phagozytosekapazität als auch die Fähigkeit zur Generierung von Superoxidanionen deutlich vermindert. Im Gegensatz dazu waren diese Funktionen zu späteren Zeitpunkten nach Trauma wieder vergleichbar mit denen der Kontrolltiere, wohingegen die TNF Freisetzung der Alveolarmakrophagen traumatisierter Tiere 24 Stunden nach Setzen des Traumas deutlich erhöht war. Es konnte gezeigt werden, dass die beobachteten Veränderungen der Alveolarmakrophagen Funktionen zumindest teilweise auf die traumainduzierte, massive, alveoläre Einblutung zurückgeführt werden kann.
Die Resultate dieser Arbeit zeigen, dass alle Parameter, gemessen in den verschiedenen Modellsystemen (in vivo, ex vivo und in vitro), sich zeitabhängig nach einer Druckwellenverletzung der Lunge normalisierten. Dennoch ist eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber bakterieller Infektionen im Zustand einer eingeschränkten Abwehr, wie die hier beobachtete durchaus vorstellbar.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

In the present study a reproducible in vivo model of blast thorax trauma was established, characterized by a standardized discharge of the blast pressure wave, a thorough monitoring of the blast pressure wave parameters and an exact triggering depending on the respiratory cycle. This allows to monitor key blast wave properties and to compare data over time. The blast wave generator simulates blast pressure waves from high explosives and produces pulmonary injuries in rats. These animals indeed tend to reproduce the spectrum of injuries seen in blast victims. Thus, this model allows to study primary blast injury without direct contact with the thoracic cage, in a safe laboratory environment.
The direct functional consequences of in vivo thoracic trauma on lung function were assessed in the ex vivo isolated perfused rat lung model. The correlation of pressure wave monitoring together with a validated injury score, the BAL red blood cell counts and the ex vivo data collection in the isolated, traumatized and perfused rat lung indicate that physical and biological impact may be matched in this setting. Our results illustrate that thoracic trauma deteriorates lung function and initially leads to important edema formation, due to a loss of alveolar-capillary barrier function, depending on the trauma intensity. Pharmacological modulation during ex vivo lung perfusion indicated that the integrity of the sodium channels is at least in part maintained after blast injury in this model. Thus, an increased alveolar fluid clearance might be the underlying mechanism for the postulated fluid resorption in vivo within the first six hours after trauma, and was assessed as the evolution of ex vivo weight gain. Furthermore, beta2-adrenergic therapy increased not only the oedema resorption and/or stop the oedema generation after trauma, but also improved the airway mechanics by direct beta2-adrenergic effects, possibly independently of beta-receptor-related fluid resorption. Thus beta2-adrenergic substances like terbutaline or formoterol appear to be beneficial after primary blast injury in this model.
The sequelae of important alveolar haemorrhage and protein accumulation followed by a time-dependent resolution, reflects not only a disrupted alveolar-capillary barrier induced by the blast pressure wave, but also an enormous clearance capacity and/or repair of the lung. One biochemical response of the lung to the blast pressure wave was an immediate release of the eicosanoids thromboxane and prostacycline, which have been reported in clinical studies to be rather specific for the involvement of the lung in polytrauma patients. Thoracic trauma caused moreover a pro-inflammatory status within the lungs, characterized by an increased TNF and IL-6 release after 6 hours, as well as by a pronounced CINC-3 production and neutrophil infiltration into the alveolar space. Likewise, matrix metalloproteinase (MMP)-9/ 2 release and increased myeloperoxidase activity were detectable during this time. The low IL-10 levels measured up to 24 hours after the blast may favour cytokine production in the alveolar environment in this setting. However, the appearance of increasing amounts of the soluble TNF receptors in BAL fluids within the first 12 hours suggest an early anti-inflammatory counterregulation, which in turn could be the cause for the delayed and moderate TNF release after blast exposure.
With regard to the post-traumatic immune status, the in vitro results demonstrate a phasic response of alveolar macrophages to endotoxin and whole bacteria stimulation, in terms of both initially suppressed phagocytosis capacity, superoxide production (independent of stimulation) and a delayed increase in TNF secretion. The dysregulation was shown to be at least in part due to the accompanying alveolar haemorrhage and more precisely to different blood components. Although the rats in our study appear to recover from the injury as confirmed by the parameters we investigated in vivo, ex vivo and in vitro - the observed dysregulation in the lung, especially in alveolar macrophage function, may in fact increase their susceptibility to an infectious challenge or to the development of multi-organ failure.

Fachgebiet (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie

Schlagwörter

Druckwellentrauma, thoraxtrauma, lungfunction, oedema, immunomodulation, rat

Konferenz

Rezension
undefined / . - undefined, undefined

Forschungsvorhaben

Organisationseinheiten

Zeitschriftenheft

Zugehörige Datensätze in KOPS

Zitieren

ISO 690EICHERT, Katja, 2003. Thorax trauma-induced experimental lung injury [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
BibTex
@phdthesis{Eichert2003Thora-8466,
  year={2003},
  title={Thorax trauma-induced experimental lung injury},
  author={Eichert, Katja},
  address={Konstanz},
  school={Universität Konstanz}
}
RDF
<rdf:RDF
    xmlns:dcterms="http://purl.org/dc/terms/"
    xmlns:dc="http://purl.org/dc/elements/1.1/"
    xmlns:rdf="http://www.w3.org/1999/02/22-rdf-syntax-ns#"
    xmlns:bibo="http://purl.org/ontology/bibo/"
    xmlns:dspace="http://digital-repositories.org/ontologies/dspace/0.1.0#"
    xmlns:foaf="http://xmlns.com/foaf/0.1/"
    xmlns:void="http://rdfs.org/ns/void#"
    xmlns:xsd="http://www.w3.org/2001/XMLSchema#" > 
  <rdf:Description rdf:about="https://kops.uni-konstanz.de/server/rdf/resource/123456789/8466">
    <dspace:hasBitstream rdf:resource="https://kops.uni-konstanz.de/bitstream/123456789/8466/1/PDF_Eichert_Diss.pdf"/>
    <dspace:isPartOfCollection rdf:resource="https://kops.uni-konstanz.de/server/rdf/resource/123456789/28"/>
    <dcterms:isPartOf rdf:resource="https://kops.uni-konstanz.de/server/rdf/resource/123456789/28"/>
    <dcterms:abstract xml:lang="deu">Ein Ziel dieser Studie war die Erzeugung einer reproduzierbaren, isolierten in vivo Druckwellenverletzung ( Blast Injury ) des Thorax der Ratte. Das für diese Versuche gewählte Rattenmodell, erlaubt die experimentelle Erzeugung einer isolierten Druckwellenverletzung der Lunge, ohne direkten Kontakt mit den Strukturen des Brustkorbes. Die hierbei entstehende Schädigung entspricht den beim Menschen auftretenden Verletzungen nach Exposition einer Druckwelle, und ist vergleichbar mit zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen.&lt;br /&gt;Durch die Verknüpfung zweier Modellsysteme, der in vivo erzeugten Druckwellenverletzung des Thorax und der anschliessenden ex vivo Perfusion der isolierten Rattenlunge, konnten erstmals die direkten Auswirkungen der Druckwelle auf die Physiologie und den Metabolismus der Lunge untersucht werden. Basierend auf den Ergebnissen der ex vivo Perfusion konnte eine direkte pulmonale Funktionsstörung nach Druckwelleneinwirkung gezeigt werden. Diese beinhaltet sowohl eine Verschlechterung der Atemparameter als auch eine alveloär-kapilläre Schrankenstörung. Der zur initialen Ödembildung vergleichsweise geringe ex vivo Gewichtsanstieg drei und sechs Stunden nach Trauma, deutet auf eine Flüssigkeitsresorption und/ oder Verminderung der Ödemgenese in vivo nach Thoraxverletzung hin. Mit Hilfe ex vivo eingesetzter pharmakologischer Substanzen konnte gezeigt werden, dass die Integrität der für die Flüssigkeitsresorption notwendigen Natrium-Kanäle, nach einem Trauma zumindest teilweise besteht. Diese Erkenntnis führte zu der Hypothese, dass die bereits erwähnte, postulierte Flüssigkeitsresorption in vivo, möglicherweise auf die Aktivierung solcher Kanäle zurückzuführen ist. Des weiteren wirken beta-2-adrenerge Substanzen nicht nur positiv auf Ödemresorption und/ oder die Hemmung der Ödemgenese, sondern verbessern auch die Atemparameter der Lunge. Beta-2-adrenerge Substanzen wie Terbutalin und Formoterol, können daher im Modell der ex vivo Lungenperfusion nach in vivo Druckwellenverletzung als therapeutisch wirksam angesehen werden. Die zeitabhängige Verbesserung initialer Schadensparameter, macht eine enorme Regenerationsleistung der Lunge deutlich.&lt;br /&gt;Die direkte Freisetzung der Eikosanoide Thromboxan und Prostazyklin, ansteigende Mengen an Tumor-Nekrose Faktor (TNF) und Interleukin (IL)-6, innerhalb von sechs Stunden nach Trauma sowie eine Freisetzung des Chemokins CINC-3 und einer Infiltration neutrophiler Granulozyten in die Lunge, weisen auf eine traumabedingte Entzündungsreaktion hin. Unterstützt wurde diese Vermutung durch die Messung der Matrixmetalloproteinasen (MMP)-2/ -9, welche als charakteristisch für eine Einwanderung bzw. das Vorhandensein neutrophiler Granulozyten angesehen werden können. Im Gegensatz dazu, konnten innerhalb der ersten zwölf Stunden steigende Mengen der löslichen Tumor-Nekrose Faktor (sTNF)-Rezeptoren in der broncho-alveolären Lavageflüssigkeit (BAL) gemessen werden, was auf eine anti-inflammatorische Gegenregulation nach einem Thoraxtrauma hindeutet.&lt;br /&gt;Im Hinblick auf eine mögliche post-traumatische Immunsuppression wurden isolierte, primäre Alveolarmakrophagen aus traumatisierten Rattenlungen auf ihre Funktionalität hin untersucht. In diesen in vitro Versuchen konnte eine phasische Antwort der Alveolarmakrophagen sowohl auf die Stimmulation mit bakteriellen Bestandteilen als auch auf ganze Gram-positive und Gram-negative Bakterien hin beobachtet werden: Initial nach einem Trauma war sowohl die Phagozytosekapazität als auch die Fähigkeit zur Generierung von Superoxidanionen deutlich vermindert. Im Gegensatz dazu waren diese Funktionen zu späteren Zeitpunkten nach Trauma wieder vergleichbar mit denen der Kontrolltiere, wohingegen die TNF Freisetzung der Alveolarmakrophagen traumatisierter Tiere 24 Stunden nach Setzen des Traumas deutlich erhöht war. Es konnte gezeigt werden, dass die beobachteten Veränderungen der Alveolarmakrophagen Funktionen zumindest teilweise auf die traumainduzierte, massive, alveoläre Einblutung zurückgeführt werden kann.&lt;br /&gt;Die Resultate dieser Arbeit zeigen, dass alle Parameter, gemessen in den verschiedenen Modellsystemen (in vivo, ex vivo und in vitro), sich zeitabhängig nach einer Druckwellenverletzung der Lunge normalisierten. Dennoch ist eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber bakterieller Infektionen im Zustand einer eingeschränkten Abwehr, wie die hier beobachtete durchaus vorstellbar.</dcterms:abstract>
    <dcterms:hasPart rdf:resource="https://kops.uni-konstanz.de/bitstream/123456789/8466/1/PDF_Eichert_Diss.pdf"/>
    <bibo:uri rdf:resource="http://kops.uni-konstanz.de/handle/123456789/8466"/>
    <dc:creator>Eichert, Katja</dc:creator>
    <dcterms:rights rdf:resource="https://rightsstatements.org/page/InC/1.0/"/>
    <dc:format>application/pdf</dc:format>
    <dcterms:alternative>Thorax trauma-induced experimental lung injury</dcterms:alternative>
    <dc:language>deu</dc:language>
    <foaf:homepage rdf:resource="http://localhost:8080/"/>
    <dc:rights>terms-of-use</dc:rights>
    <dc:date rdf:datatype="http://www.w3.org/2001/XMLSchema#dateTime">2011-03-24T17:43:53Z</dc:date>
    <dcterms:issued>2003</dcterms:issued>
    <dcterms:title>Thorax trauma-induced experimental lung injury</dcterms:title>
    <dcterms:available rdf:datatype="http://www.w3.org/2001/XMLSchema#dateTime">2011-03-24T17:43:53Z</dcterms:available>
    <void:sparqlEndpoint rdf:resource="http://localhost/fuseki/dspace/sparql"/>
    <dc:contributor>Eichert, Katja</dc:contributor>
  </rdf:Description>
</rdf:RDF>

Interner Vermerk

xmlui.Submission.submit.DescribeStep.inputForms.label.kops_note_fromSubmitter

Kontakt
URL der Originalveröffentl.

Prüfdatum der URL

Prüfungsdatum der Dissertation

October 16, 2003
Finanzierungsart

Kommentar zur Publikation

Allianzlizenz
Corresponding Authors der Uni Konstanz vorhanden
Internationale Co-Autor:innen
Universitätsbibliographie
Begutachtet
Diese Publikation teilen