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Characterisation of inflammation in the central nervous system induced by lipoteichoic acid from Staphylococcus aureus : role of glia in the mechanisms of neuronal cell death

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2005

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Kinsner, Agnieszka

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Charakterisierung der Entzündung im Zentralnervensystem, hervorgerufen durch Lipoteichonsäure von Staphylococcus aureus,Die Rolle der Gliazellen im Mechanismus des neuronalen Zelltodes
Publikationstyp
Dissertation
Publikationsstatus
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Zusammenfassung

Im Zentralnervensystem (ZNS) repräsentieren Gram-positive bakterielle Infektionen über 50% der bakteriell verursachten Krankheiten und sind oft gekoppelt mit einer hohen Mortalität und schweren chronischen neurologischen Konsequenzen. Die Hauptimmunstimulierenden Prinzipien der Gram-positiven Bakterien sind Bestandteile der bakteriellen Zellwand, Lipoteichonsäure (LTA) und Peptidoglykan (PGN). Im Gegensatz zum Lipopolysaccharid (LPS) der Gram-negativen Bakterien ist die Rolle und der Mechanismus der Gram-positiven bakteriellen Komponenten im Hervorrufen einer Entzündung im ZNS immer noch nicht völlig verstanden.
Das Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, zu charakterisieren, welche Zellentypen in die inflammatorische Antwort des ZNS, verursacht durch LTA isoliert von Staphylococcus aureus und/oder Muramyl-Dipeptid (MDP, das kleinste aktive Fragment des Peptidoglykan) involviert sind.
Da die Entzündung im ZNS hauptsächlich durch aktivierte Gliazellen hervorgerufen wird, wurde im ersten Teil der Arbeit das inflammatorische Potential von LTA (in An- und Abwesenheit von MDP) in Primärkulturen von Astrozyten und Mikroglia untersucht. Weiterhin wurden die extra- und intrazellulären Signalwege, die in die Signalübertragung involviert sind, untersucht, mit dem Schwerpunkt auf der Rolle der Toll-like-Rezeptoren
(TLR-2 und -4) und der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK), p38 und ERK-1/2. Im zweiten Teil der Studie wurde der Mechanismus des neuronalen Zelltodes hervorgerufen durch LTA und MDP untersucht an Primärkulturen von granulären Zellen des Rattenkleinhirns.
Die erzielten Resultate deuten an, dass LTA-induzierte Entzündung im ZNS durch aktivierte Astrozyten und Mikroglia hervorgerufen wird. Auf Dauer, können LTA-aktivierte Gliazellen neuronalen Zelltod verursachen, der durch oxidativen und nitrosativen Streß und Kaspase-Aktivierung vermittelt wird. Diese Resultate schlagen vor, dass die pharmakologische Kontrolle der Glia-Aktivierung (Blockierung des Toll-like-Rezeptors-2 und der Inhibierung des MAPK-Signalweges) und die Hemmung des oxidativen und nitrosativen Stresses oder der Kaspaseaktivierung eine Basis bieten könnte, für eine vielversprechende, ergänzende Therapie von Gram-positiven bakteriellen Infektionen im ZNS.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

In the Central Nervous System (CNS), Gram-positive bacterial infections represent about 50% of the bacterial diseases and are often associated with high mortality and severe permanent neurological consequences. The major immunostimulatory principles of Gram-positive bacteria are the constituents of bacterial cell walls, lipoteichoic acid (LTA) and peptidoglycan (PGN). In contrast to lipopolysaccharide (LPS) from Gram-negative bacteria, the role and the mechanisms of Gram-positive bacterial components in inducing inflammation in the CNS are still poorly understood.
The aim of the present Ph.D. thesis was to characterize which type of cells is involved in the inflammatory response of the CNS induced by LTA isolated from Staphylococcus aureus and/or muramyl dipeptide (MDP, the smallest active fragment of peptidoglycan).
Since inflammation in the CNS is mainly mediated by activated glia, in the first part of the thesis, the inflammatory potential of lipoteichoic acid (LTA) (in the presence and absence of MDP) was studied using primary cultures of astrocytes or microglia. Furthermore, the extra- and intracellular pathways involved in LTA-signalling were investigated, with emphasis on the role of Toll-like receptors (-2 and -4) and mitogen-activated protein kinases (MAPK), p38 and ERK1/2. In the second part of the studies, the mechanisms of neuronal cell death induced by lipoteichoic acid (LTA) and muramyl dipeptide (MDP) were investigated using primary culture of rat cerebellar granule cells (CGCs).
The obtained results indicate that LTA-induced inflammation in the CNS is mediated by activated astrocytes and microglia. LTA-activated glial cell can cause neuronal cell death that is mediated by oxidative and nitrosative stress as well as caspase activation. These results suggest that pharmacological control of glia activation (blockage of Toll-like receptor-2 and the inhibition of MAPK signalling pathway) and the control of oxidative and nitrosative stress or caspase activation could provide the basis of a potential, novel adjunctive therapy of Gram-positive bacterial infections in the CNS.

Fachgebiet (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie

Schlagwörter

Toll-like-Rezeptoren, neuronal cell death, inflammation, lipoteichoic acid, Staphylococcus aureus, glial cells, Toll-like receptors

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ISO 690KINSNER, Agnieszka, 2005. Characterisation of inflammation in the central nervous system induced by lipoteichoic acid from Staphylococcus aureus : role of glia in the mechanisms of neuronal cell death [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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November 21, 2005
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