Antigenbeladung von Dendritischen Zellen mit PLGA-Mikrosphären zur Immuntherapie bei Tumoren

Abstract

2005 berichtete die WHO, Krebs stelle mit weltweit 13% immer noch die Todesursache Nummer eins dar. Das Ziel einer erfolgreichen Krebstherapie ist die komplette Entfernung aller Tumorzellen, ohne dabei das umliegende gesunde Gewebe zu zerstören. Neben den konventionellen Therapieformen, wie operativen Maßnahmen, Chemotherapie und Bestrahlung stellt die Immuntherapie einen neuen viel versprechenden Ansatz in der Krebsbekämpfung dar.Der Einsatz von dendritischen Zellen - mit Tumorantigenen beladen- als zellulärer Impfstoff ist ein Weg, das Immunsystem so zu "programmieren" dass es alleinig Tumorzellen als "fremd" erkennt und anschließend eliminiert. Hierfür werden dendritische Zellen aus dem Patienten isoliert und ex vivo mit ausschließlich auf Tumoren exprimierten Peptiden beladen. Dieser Zellen können dann nach Rückinjektion in den Patienten CD8+ Lymphozyten derart aktivieren, dass sie selektiv das Tumorgewebe zerstören.In der vorliegenden Studie wurde ein Impfsystem basierend auf PLGA-Microsphären, welche dazu dienen als Trägersystem in vivo antigenpräsentierende Zellen mit Antigenen zu beladen, aufgebaut, optimiert und seine Effizienz in der Maus als Tiermodel untersucht.In den ersten zwei Kapiteln konnte gezeigt werden, dass Immunisierung mit dendritischen Zellen, die ex vivo mit PLGA-Microsphären beladen wurden zu stärkeren Immunantworten führte als die konventionelle Therapie basierend auf Peptid gepulsten dendritischen Zellen. Nichtsdestotrotz, nach direkter Injektion von PLGA-Microsphären war die Aktivierung der CD8+-Lymphozyten nur sehr schwach, konnte jedoch durch Verabreichung eines Adjuvants immens verstärkt werden.Wir konnten außerdem zeigen, dass sich die Verkapselung von Antigen und Adjuvantien in einer erhöhten CD8+-Lymphozyten Aktivierung widerspiegelt. Vor allem aber führte die Darreichung von Antigen und Adjuvant in enger räumlicher Nähe, wie sie durch Coverkapselung in PLGA-Mikrosphären erreicht wird, zu einer signifikant gesteigerten Immunantwort.Eine Grundvoraussetzung für das Auslösen einer wirksamen Immunantwort ist eine effiziente Antigenverarbeitung in der Zelle über die sog. "Kreuzpräsentierung". Daher wurde in Kapitel 7 eine detaillierte Studie des Verarbeitungsweges von PLGA-Mikrosphären in der Zelle durchgeführt. Zu guter letzt wurde die Wirksamkeit desPLGA-Mikrosphären-Impfsystems sowohl in Hinsicht auf die Behandlung vorhandener Tumore als auch in Hinsicht auf den Schutz vor der Entstehung eines Tumors im Tiermodell gezeigt.Zusammenfassend wurden in dieser Studie zum einen generelle mechanistische Aspekte die bei dem Design von neuen Impfsystemen berücksichtigt werden sollen gezeigt; zum anderen auch die Wirksamkeit des PLGA-Mikrosphärensystems im Tiermodel Maus bewiesen, welches einen wichtigen Schritt für erste klinische Studien darstellt.