Antigenbeladung von Dendritischen Zellen mit PLGA-Mikrosphären zur Immuntherapie bei Tumoren

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2007
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Schlosser, Eva Christine
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Dissertation
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Zusammenfassung

2005 berichtete die WHO, Krebs stelle mit weltweit 13% immer noch die Todesursache Nummer eins dar. Das Ziel einer erfolgreichen Krebstherapie ist die komplette Entfernung aller Tumorzellen, ohne dabei das umliegende gesunde Gewebe zu zerstören. Neben den konventionellen Therapieformen, wie operativen Maßnahmen, Chemotherapie und Bestrahlung stellt die Immuntherapie einen neuen viel versprechenden Ansatz in der Krebsbekämpfung dar.

Der Einsatz von dendritischen Zellen - mit Tumorantigenen beladen- als zellulärer Impfstoff ist ein Weg, das Immunsystem so zu "programmieren" dass es alleinig Tumorzellen als "fremd" erkennt und anschließend eliminiert. Hierfür werden dendritische Zellen aus dem Patienten isoliert und ex vivo mit ausschließlich auf Tumoren exprimierten Peptiden beladen. Dieser Zellen können dann nach Rückinjektion in den Patienten CD8+ Lymphozyten derart aktivieren, dass sie selektiv das Tumorgewebe zerstören.

In der vorliegenden Studie wurde ein Impfsystem basierend auf PLGA-Microsphären, welche dazu dienen als Trägersystem in vivo antigenpräsentierende Zellen mit Antigenen zu beladen, aufgebaut, optimiert und seine Effizienz in der Maus als Tiermodel untersucht.

In den ersten zwei Kapiteln konnte gezeigt werden, dass Immunisierung mit dendritischen Zellen, die ex vivo mit PLGA-Microsphären beladen wurden zu stärkeren Immunantworten führte als die konventionelle Therapie basierend auf Peptid gepulsten dendritischen Zellen. Nichtsdestotrotz, nach direkter Injektion von PLGA-Microsphären war die Aktivierung der CD8+-Lymphozyten nur sehr schwach, konnte jedoch durch Verabreichung eines Adjuvants immens verstärkt werden.

Wir konnten außerdem zeigen, dass sich die Verkapselung von Antigen und Adjuvantien in einer erhöhten CD8+-Lymphozyten Aktivierung widerspiegelt. Vor allem aber führte die Darreichung von Antigen und Adjuvant in enger räumlicher Nähe, wie sie durch Coverkapselung in PLGA-Mikrosphären erreicht wird, zu einer signifikant gesteigerten Immunantwort.

Eine Grundvoraussetzung für das Auslösen einer wirksamen Immunantwort ist eine effiziente Antigenverarbeitung in der Zelle über die sog. "Kreuzpräsentierung". Daher wurde in Kapitel 7 eine detaillierte Studie des Verarbeitungsweges von PLGA-Mikrosphären in der Zelle durchgeführt. Zu guter letzt wurde die Wirksamkeit desPLGA-Mikrosphären-Impfsystems sowohl in Hinsicht auf die Behandlung vorhandener Tumore als auch in Hinsicht auf den Schutz vor der Entstehung eines Tumors im Tiermodell gezeigt.

Zusammenfassend wurden in dieser Studie zum einen generelle mechanistische Aspekte die bei dem Design von neuen Impfsystemen berücksichtigt werden sollen gezeigt; zum anderen auch die Wirksamkeit des PLGA-Mikrosphärensystems im Tiermodel Maus bewiesen, welches einen wichtigen Schritt für erste klinische Studien darstellt.

Zusammenfassung in einer weiteren Sprache

The WHO reported in 2005 that cancer accounts for 13% of all deaths; therefore cancer is still the leading cause for death worldwide. For a successful cancer treatment, complete removal of the cancerous cells without causing damage to the rest of the body is the ultimate goal. Besides the conventional therapies, such as surgery, chemotherapy and radiation, specific activation of the immune system represents a new and promising approach which might meet the above mentioned criteria very well. The use of dendritic cells as cellular vaccines represents one way to program the immune system in such a way that it recognizes and consequently eliminates selectively tumour cells: Dendritic cells can be isolated from patients and pulsed ex vivo with peptides which are exclusively expressed on tumour tissue. Then, these cells are re-injected into the patient, where they licence CD8+ lymphocytes to eliminate selectively the tumour cells.

In this study a vaccination regime based on PLGA- microspheres as a carrier system to deliver antigens towards antigen presenting cells in vivo is established, optimized and investigated on its efficacy in a mouse model.

In the first two chapters we show that immunisation with dendritic cells externally loaded with PLGA-MS is superior to the conventional immunisation method using externally peptide pulsed dendritic cells. Nevertheless, if PLGA-MS loaded with antigen are injected directly into the animal, the response is rather weak but co-administration of maturation stimuli is able to rescue the response. Additionally not only encapsulation of antigen or adjuvant but also the delivery of antigen and adjuvant in close proximity -as it can be provided by the PLGA-MS system- leads to a significantly increased CD8+ lymphocyte responses.

Because efficient cross presentation is a prerequisite for the induction of a potent immune response a detailed investigation of the cross presentation pathway of PLGA-MS in vitro is performed in chapter 7. Finally, the capacity to protect and cure animals from the development of cancer was assessed in the last chapter.

Taken together this study not only shows some mechanistical aspects which should be kept in mind when vaccination strategies are designed, it also paves the way for a first clinical trial using PLGA-MS as an antigen carrier system.

Fachgebiet (DDC)
570 Biowissenschaften, Biologie
Schlagwörter
Dendritische Zellen, PLGA, Mikrosphären, Immuntherapie, dendritic cells, immunotherapy, microspheres, antigen
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Zitieren
ISO 690SCHLOSSER, Eva Christine, 2007. Antigenbeladung von Dendritischen Zellen mit PLGA-Mikrosphären zur Immuntherapie bei Tumoren [Dissertation]. Konstanz: University of Konstanz
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