Directed remote Metalation Strategy : Synthesis, Cytotoxicity and DNA-Intercalation of Arnottin I and Schumanniophytine Derivatives
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2012
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Im Rahmen der Dissertation wurde ausgehend vom Naturstoff Schumanniophytin, welcher durch seine aromatische, polyzyklische und weitgehend planare Struktur über wichtige Grundeigenschaften eines vielversprechenden DNA-Interkalators verfügt und damit potentiell zytotoxisch ist, verschiedene Schumanniophytin–Derivate und –Teilstrukturen über einen gerichteten Fernmetallierungs–Carbamoyl-Tranfer Schlüsselschritt synthetisiert und auf ihr zytostatisches Potential hin untersucht. Durch die so aufgestellte Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) konnte eine Leitstruktur identifiziert werden, die für HeLa S3 und Hep G2 Krebszelllinien IC50-Werte im Bereich vom klinisch applizierten Cisplatin aufwies.
Die so erhaltene Leitstruktur wurde chemisch weiter modifiziert. Dazu wurden die durch die SAR herausgearbeiteten strukturellen und elektronischen Anforderungen für eine aktive Verbindung berücksichtigt. So wurde eine um den Faktor 10 aktivere optimierte Leitstruktur erhalten (IC50 0.16±0.005μM, Hep G2), die im Bereich des modernen klinisch eingesetzten Doxorubicins lag. Von der Leitstruktur wurden außerdem Untersuchungen zum Ablauf des Zelltods durchgeführt und ein molekulares Target konnte identifiziert werden
Im Rahmen der Dissertation wurde ausgehend vom Naturstoff Schumanniophytin, welcher durch seine aromatische, polyzyklische und weitgehend planare Struktur über wichtige Grundeigenschaften eines vielversprechenden DNA-Interkalators verfügt und damit potentiell zytotoxisch ist, verschiedene Schumanniophytin–Derivate und –Teilstrukturen über einen gerichteten Fernmetallierungs–Carbamoyl-Tranfer Schlüsselschritt synthetisiert und auf ihr zytostatisches Potential hin untersucht. Durch die so aufgestellte Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) konnte eine Leitstruktur identifiziert werden, die für HeLa S3 und Hep G2 Krebszelllinien IC50-Werte im Bereich vom klinisch applizierten Cisplatin aufwies.
Die so erhaltene Leitstruktur wurde chemisch weiter modifiziert. Dazu wurden die durch die SAR herausgearbeiteten strukturellen und elektronischen Anforderungen für eine aktive Verbindung berücksichtigt. So wurde eine um den Faktor 10 aktivere optimierte Leitstruktur erhalten (IC50 0.16±0.005μM, Hep G2), die im Bereich des modernen klinisch eingesetzten Doxorubicins lag. Von der Leitstruktur wurden außerdem Untersuchungen zum Ablauf des Zelltods durchgeführt und ein molekulares Target konnte identifiziert werden.
Die so erhaltene Leitstruktur wurde chemisch weiter modifiziert. Dazu wurden die durch die SAR herausgearbeiteten strukturellen und elektronischen Anforderungen für eine aktive Verbindung berücksichtigt. So wurde eine um den Faktor 10 aktivere optimierte Leitstruktur erhalten (IC50 0.16±0.005μM, Hep G2), die im Bereich des modernen klinisch eingesetzten Doxorubicins lag. Von der Leitstruktur wurden außerdem Untersuchungen zum Ablauf des Zelltods durchgeführt und ein molekulares Target konnte identifiziert werden
Im Rahmen der Dissertation wurde ausgehend vom Naturstoff Schumanniophytin, welcher durch seine aromatische, polyzyklische und weitgehend planare Struktur über wichtige Grundeigenschaften eines vielversprechenden DNA-Interkalators verfügt und damit potentiell zytotoxisch ist, verschiedene Schumanniophytin–Derivate und –Teilstrukturen über einen gerichteten Fernmetallierungs–Carbamoyl-Tranfer Schlüsselschritt synthetisiert und auf ihr zytostatisches Potential hin untersucht. Durch die so aufgestellte Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) konnte eine Leitstruktur identifiziert werden, die für HeLa S3 und Hep G2 Krebszelllinien IC50-Werte im Bereich vom klinisch applizierten Cisplatin aufwies.
Die so erhaltene Leitstruktur wurde chemisch weiter modifiziert. Dazu wurden die durch die SAR herausgearbeiteten strukturellen und elektronischen Anforderungen für eine aktive Verbindung berücksichtigt. So wurde eine um den Faktor 10 aktivere optimierte Leitstruktur erhalten (IC50 0.16±0.005μM, Hep G2), die im Bereich des modernen klinisch eingesetzten Doxorubicins lag. Von der Leitstruktur wurden außerdem Untersuchungen zum Ablauf des Zelltods durchgeführt und ein molekulares Target konnte identifiziert werden.
Subject (DDC)
540 Chemistry
Keywords
Directed remote Metalation,Directed ortho Metalation,Schumanniophytine,Arnottin I
Conference
Review
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ISO 690
MILLER, Ricarda, 2012. Directed remote Metalation Strategy : Synthesis, Cytotoxicity and DNA-Intercalation of Arnottin I and Schumanniophytine Derivatives [Dissertation]. Konstanz: University of KonstanzBibTex
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Examination date of dissertation
April 19, 2012