Schildknecht, Stefan

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Eine Strategie zur Ligandenselektion identifiziert chemische Sonden für die Markierung von SARS‐CoV‐2‐Proteasen

2021-03-15, Penalver, Lilian, Schmid, Philipp, Szamosvari, David, Schildknecht, Stefan, Globisch, Christoph, Sawade, Kevin, Peter, Christine, Böttcher, Thomas

Aktivitätsbasierte Sonden sind wertvolle Werkzeuge in der chemischen Biologie. Nach wie vor ist es jedoch eine Herausforderung, molekulare Sonden zu entwickeln, die spezifisch an das aktive Zentrum eines bestimmten Enzyms binden. Wir stellen hier eine Strategie zur Ligandenselektion vor, die es ermöglicht, rasch elektrophile Sonden auf ausgewählte Enzyme zuzuschneiden, und zeigen in einer Machbarkeitsstudie ihre Anwendung für die beiden Cysteinproteasen von SARS‐CoV‐2. Die resultierenden Sonden markieren spezifisch die aktiven Zentren von 3CLpro und PLpro mit hinreichender Selektivität sowohl in einem lebenden Zellmodell als auch vor dem Hintergrund eines nativen menschlichen Proteoms. Durch die Nutzung der Sonden als Werkzeuge für das kompetitive Screening einer Bibliothek von Naturstoffen wurden Salvianolsäurederivate als vielversprechende 3CLpro‐Inhibitoren identifiziert. Unsere Strategie zur Ligandenselektion wird für die schnelle Entwicklung von maßgeschneiderten Sonden von großem Nutzen sein und die Entdeckung von Inhibitoren für eine Vielzahl von Zielproteinen ermöglichen, die auch über Coronavirus‐Proteasen hinausgehen.

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A ligand selection strategy identifies chemical probes targeting the proteases of SARS‐CoV‐2

2021-03-15, Penalver, Lilian, Schmid, Philipp, Szamosvari, David, Schildknecht, Stefan, Globisch, Christoph, Sawade, Kevin, Peter, Christine, Böttcher, Thomas

Activity‐based probes are valuable tools for chemical biology. However, finding probes that specifically target the active site of an enzyme remains a challenging task. Here we present a ligand selection strategy that allows to rapidly tailor electrophilic probes to a target of choice and showcase its application for the two cysteine proteases of SARS‐CoV‐2 as proof of concept. The resulting probes were specific for the active site labelling of 3CL pro and PL pro with sufficient selectivity in a live cell model as well as in the background of a native human proteome. Exploiting the probes as tools for competitive profiling of a natural product library identified salvianolic acid derivatives as promising 3CL pro inhibitors. We anticipate that our ligand selection strategy will be useful to rapidly develop customized probes and discover inhibitors for a wide range of target proteins also beyond corona virus proteases.